Отравление животных этиленгликолем.Диагностика и методы идентификации.

– руководитель отделения терапии ИВЦ МВА, специалист визуальной диагностики.

Сокращения: ЭГ – этиленгликоль, АР – анионная разница .

Отравления у животных встречаются довольно часто в практике ветеринарного врача. В основном это происходит из-за незнания владельцев о непереносимости у животных многих медицинских препаратов, токсичности продуктов питания, которые могут вызвать серьезные патологии и даже летальный исход. Отравление этиленгликолем является одним из самых опасных.

Этиленгликоль – бесцветная жидкость, сладкая на вкус, широко используемая в бытовой химии как растворитель (антифриз, тормозная жидкость, краска, моющие средства). Чаще всего животные рискуют отравиться антифризом. Вещество быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и сохраняется в организме до 10 дней. Кошки более чувствительны к этиленгликолю, чем собаки.

Минимальная смертельная доза для животного от 1,5 мл на кг для кошки и около 5 мл на кг для собаки. Этиленгликоль для животных нейротоксичен и нефротоксичен. Поступая в организм животного, ЭГ путем реакции быстро превращается в гликоальдегид, затем в гликолат и после в гликоксалат. Сам по себе этиленгликоль является умеренно токсичным веществом, но продукты его метаболизма могут привести к летальному исходу.

Сначала возникает поражение ЦНС, нарушается работа сердца и дыхательной системы. Метаболиты этиленгликоля приводят к сильнейшему ацидозу и повреждению почек (возникает нефротоксичный эффект). На последней стадии отравления, которая, как правило, возникает через 1-3 дня, происходит некроз канальцев почек и возникает острая почечная недостаточность.

Клинические признаки отравления

• Полиурия.
• Полидипсия.
• Рвота.
• Тахикардия, тахипноэ, отек легких и сердечная недостаточность.
• Нарушение координации движения.
• Резкая боль при пальпации в области эпигастрия (если произошел ожог слизистой желудка).
• Кома.

Лабораторные исследования

В анализах крови может быть выявлена гипогликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз. При поражении почек происходит реакция преципитации – осаждения солей кальция в почечных канальцах и, вследствие, их механическая травматизация.

При микроскопии осадка мочи может быть обнаружено большое количество кристаллов оксалата кальция.

Существуют специфические лабораторные исследования определения этиленгликоля в крови и моче, но данный метод не выявит ЭГ, если отравление произошло менее 72 часов назад. Также можно выявить флуоресцентное свечение при исследовании рвотных масс, мочи или содержимого желудка, если животное проглотило антифриз менее 5 часов назад.

Дополнительным методом диагностики отравления этиленгликолем является определение осмолярной разницы в сыворотке крови. Для этого необходимо определить осмолярность на осмометре, вычислить осмолярность по формуле:

2(Na+ K)+(мочевина/2,8)+(глюкоза/18)=мОсм/кг

Далее необходимо вычислить разницу между осмолярностью измеренной с помощью осмометра и подсчитанной по формуле. Норма этой разницы составляет 10-15, увеличение показателя в несколько раз свидетельствует о наличие этиленгликоля.

Анализ газов крови может выявить сильный метаболический ацидоз. Анионная разница рассчитывается по формуле: (Na+ + K+)- (HCO3+Cl). В норме анионная разница приблизительно 10 <еn>15 мЭкв/л. Повышение АР указывает на наличие неизмеренных анионов, таких как этиленгликоль.

Уровень ионизированного кальция часто понижен.

Лечение

Лечение должно проводиться быстро, поскольку наибольший успех достигается в течение 12 часов после отравления. Очищение желудка с помощью рвотных средств и дальнейшее промывание с введением сорбентов должно быть проведено не позднее 6 часов после отравления.

Существует специфический антидот – 4-метилпиразол ингибитор фермента печени алкогольдегидрогеназы, который препятствует превращению этиленгликоля в токсические метаболиты. На территории РФ этот препарат не выпускается.

Собакам препарат вводится 4 раза:

• первый раз в дозе 20 мг/кг внутривенно в течение часа;
• второй раз в дозе 15 мг/кг через 12-24 часа после первой инъекции;
• третий раз через 36 часов после первой инъекции в дозе 5 мг/кг;
• четвертый раз препарат вводят через 48 часов после первой инъекции в дозе 5мг/кг.

Кошкам препарат так же вводят 4 раза:

• первая доза 125 мг/кг в течение часа;
• вторая доза 31 мг/кг через 12 часов после первой инъекции;
• третья доза 31 мг/кг через 24 часов после первой инъекции;
• четвертая доза 31 мг/кг через 36 часов после первой инъекции.

Необходимо применение гемодиализа или, как альтернатива, перитонеальный диализ, а также симптоматическая терапия. Гемодиализ является дорогим методом лечения, однако при высоких дозах этиленгликоля надо применять именно его. Этот способ эффективен, даже когда с момента отравления прошло 24 часа.

Прогноз плохой, если у животного появились признаки почечной недостаточности. К сожалению, большинство животных поступает в клинику уже в тяжелом или даже критическом состоянии, спустя длительный период времени после отравления, поэтому смертность при отравлении этиленгликолем свыше 70%.

Из побочных явлений на фоне применения препарата может возникнуть угнетение ЦНС, лихорадка, сыпь, рвота, эозинофилия, повышение аминотрансфераз в сыворотке крови. Препарат довольно дорогой и труднодоступен.

Другим специфическим антидотом является 20% раствор этанола, для собак доза составляет 5,5 мл/кг внутривенно каждые 4 часа 5 раз, далее каждые 6 часов еще 5 раз. Вводить этанол необходимо очень медленно. Для кошек доза составляет 5 мл/кг каждые 6 часов 5 раз, далее каждые 8 часов еще 5 раз.

Если же с момента отравления прошло свыше 12 часов, то польза от этанола будет минимальна.

Список использованной литературы:

1. Р. Кирк, Д. Бонагура “Современный курс ветеринарной медицины Кирка”.
2. Д. Макинтайр, К. Дробац, С.Хаскингз, У.Саксон “Скорая помощь и интенсивная терапия МДЖ”.

Этиленгликоль - простейший многоатомный спирт, потенциально токсическое соединение, входит в состав антифриза, растворителей, тормозных жидкостей и моторных масел. Не имеет ни запаха, ни цвета. Кошку антифриз привлекает сладковатым вкусом. Одной чайной ложки достаточно для того, чтобы вызвать гибель животного.

Почему опасен этиленгликоль

Этиленгликоль метаболизируется в печени. Опасность заключается в его токсических метаболитах - соединениях, образующихся при расщеплении ЭГ. Эти соединения (гликолевый альдегид, гликолевая кислота, щавелевая кислота) вызывают метаболический ацидоз и серьезные, обычно необратимые, повреждения почек.

Как проявляется отравление ЭГ?

В зависимости от дозы и времени в формировании клинических симптомов выделяют три этапа:

1 этап - от 30 мин до 12 часов после потребления ЭГ. На этом этапе можно заметить рвоту , повышенное потребление жидкости и повышенное мочеиспускание, неврологические симптомы (депрессия, атаксия, судорожная активность). Неметаболизированный ЭГ обладает токсичностью, схожей с токсичностью этанола, поэтому первоначальные симптомы у животного могут напоминать состояние алкогольного опьянения.

2 этап – от 12 до 24 часов после потребления ЭГ. По мере того как ЭГ метаболизируется, возникает сердечно-легочная дисфункция. Повышается количество сердечных сокращений (тахикардия) и количество дыхательных движений (тахипноэ). Могут наблюдаться симптомы отека легких .

3 этап - от 12 до 72 часов после потребления ЭГ. Тяжесть симптомов неуклонно нарастает. В результате осаждения оксалата кальция в почечных канальцах и повреждения их гликолатом развивается почечная недостаточность. Производство мочи может быть полностью прекращено. Животное часто находится в боковом положении тела, имеет серьезную степень обезвоживания. При дальнейшем развитии отравления наступает агония и смерть.

Каким образом диагностируется отравление ЭГ?

На ранних этапах диагностика может быть затруднительной, симптомы отравления довольно неспецифичны. Существующие тесты труднодоступны в России. Врач, подозревая отравление антифризом, проведет исследование крови на предмет развития азотемии (накопление в крови остаточного азота), исследует газовый состав крови для выявления развития ацидоза, а также проведет анализ мочи. В моче обычно обнаруживают кристаллы оксалата, что косвенно может свидетельствовать об отравлении.

Каково лечение? Есть ли антидот?

Объём лечебных процедур напрямую зависит от времени нахождения ЭГ в организме вашей кошки. Если сразу после потребления ЭГ животное доставлено в ветеринарную клинику , эффективным мероприятием может оказаться промывание желудка и форсированный диурез.

1. Какова величина смертельной дозы этиленгликоля?

Для собак минимальная смертельная доза приблизительно равна 4,4-6,6 мл/кг или меньше половины чашки для собаки с массой тела 10 кг. Кошки более чувствитель­ны, и смертельная доза для них составляет только 1,4 мл/кг, или 1,5 чайные ложки для животного с массой тела 5 кг.

2. Расскажите о патофизиологических механизмах отравления этиленгликолем.

Эффект этиленгликоля дозозависимый. При приеме большого количества у отравлен­ного быстро развивается кома, пациент погибает в течение нескольких часов в первуь; очередь из-за угнетающего действия вещества на ЦНС. Если первую фазу интоксика­ции животное пережило, этиленгликоль метаболизируется в печени ферментом алкогольдегидрогеназой с образованием нескольких веществ, вызывающих развитие аци­доза и повреждающих почки. Метаболитами этиленгликоля является гликолевый альдегид, гликолевая кислота, глиоксиловая кислота и щавелевая кислота. Угнетение ЦНС возникает из-за присутствия гликолевого альдегида, который усиливает метаболический ацидоз и анионную разницу. Другие метаболиты ответственны за поврежде­ние почек. Так, щавелевая кислота, взаимодействуя с ионами кальция, образует в по­чечных канальцах кристаллы оксалата кальция. И хотя повреждения, которые они вызывают, сравнительно невелики, но без соответствующего лечения в течение 1­4 дней развивается анурическая форма острой почечной недостаточности.

3. Каковы клинические признаки и проявления отравления этиленгликолем?

Начальные проявления напоминают таковые при алкогольной интоксикации: де­прессия, атаксия, рвота. К сожалению, такая симптоматика появляется только через несколько часов после приема этиленгликоля и часто остается незамеченной вла­дельцем животного. При достаточно большом количестве принятого внутрь яда в те­чение последующих 12 ч развиваются полиурия, полидипсия и дегидратация. Это первые симптомы начинающейся олигурической острой почечной недостаточности. У кошек почечная недостаточность возникает в первые 12-24 ч. Неспецифическимп проявлениями отравления считаются изъязвление слизистой оболочки полости рта гиперсаливация, рвота, олигурия с изостенурией и возникновение в течение 4-х днеа анурии.

4. Помогает ли величина осмоляльности сыворотки крови диагностировать отрав­ление этиленгликолем?

Этиленгликоль - это вещество с небольшим молекулярным весом, используемое в качестве антифриза благодаря наличию у него высокой осмотической активности. После попадания в организм этиленгликоль значительно повышает осмоляльность сыворотки уже в течение 1-го часа. Пик гиперосмоляльности достигается через 6 ч, а этот показатель остается повышенным на протяжении 1 суток. У кошек величина осмоляльности в норме равняется 280-310 мОсм/кг воды. Нормальная осмоляльнат разница (разрыв) - 10 мОсм/кг воды; она равна разнице между измеренной ocмоляльностью и рассчитанной. Последнюю определяют по формуле:

Где Na - концентрация ионов натрия; К- концентрация ионов калия; АМК - азот мочевины крови. При отравлении этиленгликолем наблюдается характерное увели­чение осмоляльной разницы (> 30 у кошек и > 50 у собак). Обнаружение большой -моляльной разницы у животного со рвотой, находящегося в угнетенном состооянии, помогает диагностировать интоксикацию этиленгликолем. Однако в связи с возможной отсрочкой появления признаков отравления низкая величина осмоляльности не всегда свидетельствует об отсутствии интоксикации.

Метаболиты этиленгликоля - сильные органические кислоты, поэтому уже через несколько часов после отравления развивается тяжелая метаболическая ацидемия. Значительно возрастает анионная разница (АР), в норме равная 10 15 мЭкв/л и подсчитываемая по формуле:

АР = (Na + К) - (НС03 - CI).

Существует индикаторные наборы для диагностики отравления в домашних услови­ях но их результаты достоверны в том случае, если определение проводится нс ранее 18 ч после приема этиленгликоля. Ложноположительные результаты наблюдаются при назначении до тестирования препаратов, содержащих пропиленгликоль (неко­торые типы активированного угля). Но если результат положительный и имеются другие проявления интоксикации, рекомендуется начинать лечение.

Основную опасность для жизни представляют повреждения, вызываемые мета­болитами. Почти весь попавший в организм этиленгликоль экскретируется или метаболизируется в течение 24 ч, поэтому самое главное - вмешаться в процесс его ме­таболизма алкогольдегидрогеназой (АДГ).

Идеально, если лечение ингибиторами АДГ начинают в первые 3 ч у кошек и в первые 8 ч у собак.

Важны также поддерживающая терапия и мониторинг основных функции орга­низма. Необходимо проведение жидкостной терапии для коррекции электролитного и кислотно-основного дисбаланса, ликвидации дегидратации, восстановления пер­фузии тканей и поддержания диуреза. Суточная потребность в жидкости (СПЖ) рассчитывается по следующей формуле:

СПЖ (мл) = (30 х масса тела [кг])+ 70.

1,86 (Na + К) + глюкоза/18 + АМК/2,8 + 9,

где Na - концентрация ионов натрия; К- концентрация ионов калия; АМК - азот очевины крови. При отравлении этиленгликолем наблюдается характерное увели­чение осмоляльной разницы (> 30 у кошек и > 50 у собак). Обнаружение большой осмоляльной разницы у животного со рвотой, находящегося В угнетенном СОСТОЯ­НИИ, помогает диагностировать интоксикацию этиленгликолем. Однако в связи с возможной отсрочкой появления признаков отравления низкая величина осмоляльности не всегда свидетельствует об отсутствии интоксикации.

5. Какие другие лабораторные данные могут подтвердить факт отравления эти­ленгликолем?

Метаболиты этиленгликоля - сильные органические кислоты, поэтому уже через несколько часов после отравления развивается тяжелая метаболическая ацидемия. Значительно возрастает анионная разница (АР), в норме равная 10-15 мЭкв/л и подсчитываемая по формуле:

АР = (Na + К) - (НС03 - CI).

При анализе мочи в осадке всегда выявляются кристаллы оксалата кальция. Форма их может быть различной, но, как правило, это шестигранная призма моногидрата оксалата кальция. К 3-му часу после приема этиленгликоля значительно уменьшает­ся плотность мочи (изостенурический уровень - 1,012-1,014) и снижается pH мочи. Реже наблюдаются гематурия, протеинурия и глюкозурия. С началом стадии почеч­ной недостаточности развиваются азотемия и гиперфосфатемия, и по мере ее усугуб­ления - гиперкалиемия. Связывание кальция щавелевой кислотой приводит к воз­никновению гипокальциемии.

6. Разработаны ли простые диагностические тесты?

Существует индикаторные наборы для диагностики отравления в домашних услови­ях, но их результаты достоверны в том случае, если определение проводится не ранее 18 ч после приема этиленгликоля. Ложноположительные результаты наблюдаются при назначении до тестирования препаратов, содержащих пропиленгликоль (неко­торые типы активированного угля). Но если результат положительный и имеются другие проявления интоксикации, рекомендуется начинать лечение.

7. Каковы основные задачи при лечении отравления этиленгликолем?

Как и при других видах интоксикаций, первая задача - прекращение всасывания яда. Если с момента попадания вещества внутрь прошло менее 2 ч, обязательно вы­звать рвоту. Рекомендуется промывание желудка и прием активированного угля.

Основную опасность для жизни представляют повреждения, вызываемые мета­болитами. Почти весь попавший в организм этиленгликоль экскретируется или метаболизируется в течение 24 ч, поэтому самое главное - вмешаться в процесс его ме­таболизма алкогольдегидрогеназой (АДГ). Идеально, если лечение ингибиторами АДГ начинают в первые 3 ч у кошек и в первые 8 ч у собак.

Важны также поддерживающая терапия и мониторинг основных функций орга­низма Необходимо проведение жидкостной терапии для коррекции электролитного и кислотно-основного дисбаланса, ликвидации дегидратации, восстановления пер­фузии тканей и поддержания диуреза. Суточная потребность в жидкости (СПЖ) рассчитывается по следующей формуле:

СПЖ (мл) = (30 х масса тела [кг]) + 70.

NaHCOa (мЭкв) = (масса тела [кг] х 0,3 х (12 - НС03))/3.

8. Как можно заблокировать метаболизм этиленгликоля алкогольдегидрогена-

Классический метод предотвращения метаболизма этиленгликоля - инфузия 20% раствора этанола. У АДГ выше аффинитет к этанолу, чем к этиленгликолю. Собакам в/в вводят дозу из расчета 5,5 мл/кг каждые 4 ч 5 раз, затем каждые 6 ч 4 раза. Кош­кам - 5 мл/кг, в/в, каждые 6 ч 5 раз, затем каждые 8 ч 4 раза. Введение болюсом не рекомендуется, препарат инфузируют с постоянной скоростью в течение 1 ч.

Этиленгликоль (гликоль; 1,2-диоксиэтан; этандиол-1,2), представитель многоатомных спиртов, имеет формулу HO–CH 2 –CH 2 –OH, представляет из себя бесцветную слегка маслянистую жидкость без запаха. Широко используется в качестве антифриза, может входить в состав тормозной жидкости, жидкости для омывания стекол автомобиля, чернил, различных красок, промышленных растворителей, протравы для древесины и некоторых других химикатов используемых в промышленности и быту. Основной источник интоксикации домашних животных – различные антифризы, поэтому отравление этиленгликолем чаще регистрируется в холодное время года.

Токсические дозы

Минимальная летальная доза (MLD) составляет 6,6 мл/кг чистого этиленгликоля у собак и 1,5 мл/кг у кошек.

Токсикокинетика

Этиленгликоль обладает способностью быстрой абсорбции из желудочно-кишечного тракта с быстрым распределением по тканям. При полном желудке, скорость абсорбции из желудочно-кишечного тракта несколько замедляется. Период полувыведения из плазмы составляет порядка 3 часов.

Этиленгликоль первично в печени посредством алкогольдегидрогеназы и некоторых других ферментов до гликоальдегида и органических кислот (глиоксиловая, гликолевая). Сам этиленгликоль а также гликолевая кислота в значительных количествах выделяются через почки с мочой, ввиду некоторых ограничений способности организма к их переработке.

Глиоксиловая кислота первично метаболизируется в щавелевую кислоту, которая связывается с кальцием и вызывает формирование кристаллов оксалата кальция которые откладываются в тканях (наиболее выраженно в почечной ткани) а также содержатся в значительных количествах в моче. Кристаллы оксалата кальция способны сохраняться в тканях на протяжении длительного времени.

Механизм действия

Действие на организм самого этиленгликоля достаточно безобидно и схоже с таковым у этанола (опьянение и наркотическое состояние). Основное патологическое действие обусловлено отложением кристаллов оксалата кальция в почках и формированием острой почечной недостаточности. В редких случаях кристаллы оксалата могут откладываться в сосудах ЦНС, вызывая тяжелые и необратимые расстройства со стороны центральной нервной системы.

Клинические признаки

Клиническое проявление интоксикации развиваются в течение 30-40 минут с момента поглощения яда, вначале признаки связаны с воздействием на организм самого этиленгликоля, в последующем обусловлены воздействием метаболитов и отложением кристаллов оксалата кальция. Выраженность клинических признаков зависит от дозы поглощенного яда.

Ранние признаки связаны с высоким уровнем содержания этиленгликоля в плазме, что проявляется воздействием на центральную нервную систему (опьянение вплоть до метаболического ацидоза и комы) и осмотическим диурезом который проявляется полиурией и полидипсией. Угнетение головного мозга снижает потребление воды, что при сохраненном осмотическом диурезе может привести к значительной дегидратации. У собак признаки угнетения головного мозга обычно разрешаются в течение 12 часов, у кошек состояние тяжелой депрессии длительно сохраняется. Также для кошек в отличие от собак – не характерны признаки полидипсии.

Клинические проявления во второй стадии (воздействие токсических метаболитов и отложение оксалата кальция в тканях) характеризуются развитием олигурической острой почечной недостаточности (ОПН). Вторая стадия интоксикации у собак развивается через 36-72 часа после поглощения яда, у кошек – в течение 12-24 часов. Признаки могут включать угнетение ЦНС различной степени выраженности (вплоть до комы), снижение диуреза (вплоть до анурии), рвоту, образование язв в ротовой полости и гиперсаливацию.

Лабораторные изменения показателей крови также могут быть связаны как с воздействием самого этиленгликоля, так и с воздействием токсических метаболитов. При проведении биохимического исследования, уже в первый час после поглощения яда отмечается метаболический ацидоз со снижением концентрации бикарбоната и повышением анионного интервала. Развитие острой почечной недостаточности характеризуется повышением уровня мочевины, креатинина и калия. Гипокальциемия отмечается примерно в половине случаев. Изменения общего анализа крови не характерны, лишь гематокрит может отражать ту или иную степень дегидратации.

При микроскопическом исследовании мочи характерна идентификация кристаллов оксалата кальция (в течение первых 36 часов). Отсутствие кристаллурии в моче не исключает отравления. К другим не постоянным изменениям лабораторных показателей мочи можно отнести гематурию, протеинурию, глюкозурию и обнаружение цилиндров.

Диагноз

Предположительный диагноз – история заболевания + сумма клинических признаков. Окончательный диагноз – биопсия почек и обнаружение кристаллов оксалата кальция. При цитологическом исследовании почек также вероятно обнаружение кристаллов кальция, что диагностично для отравления этиленгликолем.

Лечение

Ввиду быстрого всасывания и метаболизма этиленгликоля, успех терапии во многом зависит от ее своевременности. Начальные цели лечения – предотвращение абсорбции, повышение экскреции и предотвращение метаболизма (последнее – самое важное). В последующем, при развившейся почечной недостаточности проводится соответствующая терапия (инфузии, мочегонные, диализ и пр.).

Предотвращение абсорбции этиленгликоля проводится в течение первых 20-40 минут с момента поглощения яда посредством эвакуации содержимого желудка (промывание или индукция рвоты). Активированный уголь слабо связывается с этиленгликолем, посему его назначение обладает сомнительной ценностью.

Повышение экскреции яда достигается посредством активной инфузионной терапии. Также, при инфузионной терапии проводится коррекция ацидоза раствором гидрокарбоната натрия и восстановления уровня кальция.

Предотвращение метаболизма этиленгликоля проводится либо этанолом либо фомепизолом (fomepizole). Этанол обладает большим сродством с алкогольдегидрогеназой чем этиленгликоль, и значительно снижает метаболизм последнего. Предпочтительный путь введения этанола – внутривенная инфузия с постоянной скоростью. Фомепизол (fomepizole) ингибирует фермент алкогольдегидрогеназу, что предотвращает метаболизм этиленгликоля. Данный препарат расценивается как дорогой но очень эффективный антидот этиленгликоля, и у собак является препаратом выбора при интоксикации этиленгликолем. У кошек эффективность фомепизола сомнительна и при лечении отдается предпочтение этанолу.

Прогнозы

Отравление этиленгликолем отличается достаточно высокой смертностью (до 80%). Прогнозы во многом зависят от дозы поглощенного препарата и своевременности проведения терапии.

Валерий Шубин, ветеринарный врач, г. Балаково.

При отравлении часто страдают почки. Хотя у большинства млекопитающих почки составляют менее 1% от общего веса тела, они получают примерно 25% поступающей от сердца крови. Столь обильным кровоснабжением объясняется высокая восприимчивость почек к ксенобиотикам. Эти химические вещества могут достигать относительно высокой концентрации в ультрафильтратном омывании клеток эпителия. Почки являются совершенным механизмом для метаболизма препаратов и других химикатов. Хотя метаболизм подобных веществ главным образом ведет к интоксикации организма, биоактивность некоторых химикатов вызывает нефротоксикоз.

Вызванная токсинами острая почечная недостаточность является одной из главных проблем, угрожающих домашним животным, причем чаще всего страдают самые молодые. У собак нефротоксикоз наиболее часто вызывается отравлением этиленгликолем (проглоченным или принятом в виде нестероидальных противовоспалительных препаратов), съеденными приманками, содержащими холекальцироферол, или принятыми по настоянию ветеринарного врача антибиотиками, содержащими аминогликозиды. Этиленгликоль и холекальциферол чаще всего вызывают нефротоксикозы у кошек, хотя в последнее время возросло количество случаев отравления длинноцветковой лилией (Liliumlongiflorum).

В этой статье обсуждаются лишь самые распространенные случаи нефротоксикозов. По поводу других (см. таблицу 1) следует обращаться к специалистам. Важно понять, что определенные факторы делают животных предрасположенными или увеличивают их воспримчивость к нефротоксичным последствиям ксенобиотиков. Вообще говоря, наиболее восприимчивы к подобным последствиям молодые и старые животные - первые потому, что еще не развили в себе всех способностей организма к детоксикации, а старые потому, что у них такие способности уже заметно ослаблены. Плохое питание, обезвоживание, предрасположенность почек и многочисленные нефротоксины - вот лишь некоторые из тех факторов, которые увеличивают риск возникновения нефротоксикоза.

Таблица 1. Некоторые причины, способные вызвать острую и хроническую почечную недоствточность у кошек и собак
Домашние продукты и пестициды Холекальциферол (см. в тексте) Фторид натрия, суперфосфат (удобрение) Родентициды (фосфор, таллий) Гербициды (паракват)
Промышленные соединения Этиленгликоль (см. в тексте) Хлорированные углеводороды (тетрахлорид углерода, хлороформ, гексахлоробутадиен)
Тяжелые металлы Ртуть, кадмий, свинец, мышьяк, хром
Фармацевтические средства, используемые для диагностики и анестезии Аминогликозидные антибиотики (см. в тексте) Цефалоспорины (цефалоридин, цефазолин, цефалотин) Полимиксины Сульфонамиды (сульфапиридин, сульфатиазол, сульфадиазин) Амфотерицин В Нестероидные противовоспалительные препараты (см. в тексте) Литий Фосфоросодержащие подкислители мочи Циклоспорин Антинеопластики (метотрексат, цисплатин) Метоксифлуран Хелирующие вещества (D-пеницилламин, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) Рентгенологические контрастные вещества Соли золота Диуретики (тиазиды, фуросемид) Аналоги витамина D3(препараты против псориаза)
Натуральные токсины Длинноцветковая лилия (Liliumlongiflorum, см. в тексте) Микотоксины (в т.ч. охратоксин А, цитринин) Змеиный яд Грибы (в т.ч. аматоксины)
Ишемическое поражение почек Выраженное падение объема циркулирующей крови Гемолитические вещества (отравление цинком, отравление кошек ацетаминофеном) Тромбоэмболия почечных артерий у кошек
Инфекционные заболеаания Острый нефрит (лептоспироз) или пиелонефрит Хронический канальцево-интерстициальный нефрит
Пераичные почечные заболевания Хроническое поражение почек (идиопатическое) Амилоидоз Наследственные заболевания почек
Обструктианая уропатия
Разрыв мочевыаодящих путей

Этиленгликоль и диэтиленгликоль

Этиленгликоль (ЭГ) - это сладкая на вкус и бесцветная жидкость, широко используемая в бытовой химии как растворитель, в том числе антифриза, красок и полирующих веществ. Диэтиленгликоль (ДЭГ) - это не менее широко используемый органический растворитель. Наиболее часто домашние животные рискуют отравиться антифризом, который содержит 95%-ный ЭГ.

Токсикозы, вызванные этиленгликолем, встречаются круглый год, но наиболее часто - в период с поздней осени до ранней весны. Чаще всего животные выпивают эту жидкость. ЭГ быстро усваивается, поэтому пик его концентрации в плазме наступает через 2-3 часа после отравления. Период полувыведения из организма животных составляет около 3 часов. Этиленгликоль главным образом проникает в печень, где происходит следующая реакция: ЭГ превращается в гликоальдегид, затем в гликолат и, наконец, в гликоксалат. Гликоксалат в свою очередь превращается в несколько окончательных метаболитов, включая оксалат, глицин и соль муравьиной кислоты. Превращение ЭГ в гликоальдегид катализируется алкоголь-дегидрогеназой, а превращение гликоальдегида в гликолат катализируется альдегидной дегидрогеназой. Данные превращения требуют НАД в качестве сопутствующего фактора. Молочная дегидрогеназа и гликолико-кислотная оксидаза катализируют превращение гликолата в глиоксилат. Превращение ЭГ в гликоальдегид и гликолата в глиоксалат являются ограниченными во времени стадиям его метаболизма. Сам по себе этиленгликоль является умеренно токсичным, однако продукты его метаболизма, особенно гликоальдегид, гликолат и оксалат могут привести к летальному исходу.

Токсичность и симптомы
Кошки более чувствительны к отравлением ЭГ, чем собаки. Минимальная смертельная доза неразбавленного ЭГ составляет 1,4 мл/кг у кошек и 4,4 мл/кг у собак. Клиническую картину ЭГ-токсикозов у кошек и собак можно разделить на три фазы. Первая фаза начинается через 30 минут после отравления и продолжается примерно 8 часов. Основные клинические симптомы в этот период таковы: тошнота, угнетение и атаксия. Эти симптомы вызваны непосредственно ЭГ и гликоальдегидом. Последний достигает пика концентрации в плазме через 6-12 часов после отравления ЭГ. Вторая стадия начинается примерно через 8 часов после отравления и длится около суток. Угнетение, анорексия, тахикардия и застой в легких - основные симптомы этой фазы. Если животное переживет первые две фазы, то через 24-72 часа после отравления наступает третья. Главные симптомы отражают обострение почечной недостаточности и проявляются в виде тошноты, анурии или олигурии и уремии. Ацидоз (возрастание дефицита анионов), гиперосмолярность, повышенное содержание азота мочевины крови и креатинина, гипокальцемия, полидипсия и изостенурия - все это верные признаки ЭГ-токсикоза. При этом гликолиновая и молочная кислоты являются основными причинами ацидоза. Образование молочной кислоты способствует увеличению пропорционального соотношения NADHи НАД, которое управляет реакцией молочной дегидрогеназы. Ацидоз может быть выявлен через 3-4 часа после ЭГ-отравления. Острая почечная недостаточность является следствием прямого токсического воздействия ЭГ-метаболитов на клетки почечного эпителия, а также образования кристаллов оксалата кальция.

Диагноз
Диагноз ставится на основе истории отравления и имеющихся клинических симптомов, включая желудочно-кишечные нарушения, угнетение центральной нервной системы, сердечно-легочные проблемы и острую почечную недостаточность. Можно взять анализ крови для выявления ЭГ и определения дефицита анионов, азота мочевины крови, креатинина и общей концентрации кальция. Также можно диагностировать ЭГ-отравление и по анализу мочи. Микроскопическое исследование осадка мочи позволяет выявить кристаллы оксалата кальция, хотя такие кристаллы можно наблюдать и в моче здоровых животных. У животных с анурией моча может быть взята катетером непосредственно из мочевого пузыря. Почки умерших животных можно исследовать на ЭГ и общий уровень кальция, а также провести гистологию на предмет обнаружения кристаллов оксалата кальция. В почках собак и кошек, умерших от ЭГ-отравления, концентрация кальция, как правило, превышает 1000 долей на миллион (днм), хотя она может составлять и всего 600 днм (норма - менее 350 днм). Высокая почечная концентрация кальция не является патогномоничной при ЭГотравлениях, поскольку и при других состояних - например, отравлении холекальциферолом или злокачественной гиперкальциемии - может возникать подобное явление. При ультразвуковом исследовании почек выявляется повышенная эхогенность коры, хотя этот факт и не является патогномоничным.

Лечение
Лечение ЭГ-токсикозов должно проводиться быстро, по-скольку наибольший успех достигается в течение 12 часов после отравления. Очищение желудка с помощью рвотного средства и последующего введения активированного угля должно быть проведено, если с момента отравления прошло от 4 до 6 часов. До официального утверждения 4-метилпиразола, главным препаратом выбора при ЭГ-отравлении, был этанол. Он является наиболее предпочтительным заместителем алкоголь-дегидрогеназы и используется для того, чтобы воспрепятствовать ЭГ-метаболизму. Если же с момента отравления прошло свыше 12 часов, то польза от этанола минимальна. 20%-ный этанол вводится внутривенно в дозе 5,5 мл/кг каждые 4 часа на протяжении суток, или проводится инфузионное введение препарата, обеспечивающее 1,4 мл/кг в час для собак и 1,25 мл/кг в час для кошек. Для максимально эффективного выведения из организма ЭГ необходимо поддерживать в крови терапевтический уровень этанола. В настоящее время польза от лечения этанолом, особенно в критических или коматозных ситуациях, поставлена под вопрос.

4-метилпиразол (4-МП) - это еще одно вещество, препятствующее образованию алкоголь-дегидрогеназы, и сейчас оно рекомендуется для лечения собак. Для начала необходимо использовать 5%-ный раствор в дозе 20 мг/кг в/в. Через 12-24 часа после введения первой дозы, можно ввести вторую, которая должна составить 15 мг/кг. В случае необходимости через 36 часов после введения первой можно ввести и третью дозу, которая обычно составляет 5 мг/кг. Дозы 4-МП, применяемые при лечении собак, не подходят для кошек. Гемодиализ является более дорогим и менее распространенным лечением, однако при большой дозе ЭГ надо применять именно его. Гемодиализ достаточно эффективен, даже когда с момента отравления прошли уже сутки, но лучше всего применять его спустя 3-4 часа. Чтобы выяснить, действительно ли гемодиализ удаляет наиболее токсичные метаболиты ЭГ, в каких временных рамках его лучше всего применять и может ли он использоваться совместно с 4-МП, необходимы дополнительные исследования. Поскольку большинство животных поступают в уже прогрессирующем состоянии, летальность от ЭГ-отравлений превышает 70%. Прочие методы лечения представлены в таблице 2.

Диэтиленгликоль (ДЭГ) усваивается не менее быстро, а пик его концентрации в плазме наступает спустя 1-2 часа. Он проникает в печень, где превращается в 2-гидроксиэтоксиацетатную кислоту, которая является его единственным метаболитом. (Оксалат не является метаболитом чистого ДЭГ.) ДЭГ выводится из организма вместе с мочой, причем как в неизменном виде, так и в виде метаболитов. ДЭГ-токсикоз характеризуется почечной недостаточностью, ацидозом и сердечными сбоями. Диагностировать подобное отравление достаточно сложно, поэтому уверенность дает только непосредственное обнаружение ДЭГ или его метаболитов в крови или моче. Этиленгликолевый бутиловый эфир, входящий в состав стеклоочистителей, также может вызывать почечную недостаточность, спровоцированную оксалатами.

Таблица 2. Общая и поддерживающая терапия острой почечной недостаточности, вызванной токсикозами
Сохранить жизнь животного Если прошло менее 6 часов после отравления Рвотный препарат Апоморфин гидрохлорид, 0,02-0,04 мг/кг в/в или в/м Корень ипекакуаны, 2-6 мл ПО; или 3% перекись водорода, 5 мл на собаку или кошку Активированный уголь Акта-Чар, 1-4 г/кг; или Чаркодот, 6-12 мл/кг Слабительный препарат Вазелиновое масло, 10-50 мл на собаку, 10-25 мл на кошку каждые 12 часов п/о; или Сульфат натрия, 1 г/кг Поддерживающая терапия Гиперкалиемия и ацидоз Натрия бикарбонат, 10 мг/кг каждые 6-12 часов п/о, половина дозы дается постепенно на протяжении 15-30 минут Инфузионная терапия Идеальный раствор, способный усилить выведение токсинов вместе с мочой, восстановить кислотно-щелочной баланс, устранить умеренный ацидоз и растворить метаболиты, которые обычно выводятся из организма почками, - это 0,9%-ный солевой раствор или 2,5%-ная декстроза в 0,45%-ном солевом растворе Мочегонные препараты, усиливающие выведение из организма токсинов и метаболитов Фуросемид (не применять при нефротоксикозе, вызванном гентамицином), 2-4 мг/кг в/в, в/м, п/к Маннитол, 1 г/кг 5-25%-го раствора в/в (не применять при отеке легких) Противорвотные препараты или Нг-блокаторы для коррекции рвоты, вызванной уремией Метоклопрамид, 0,2-0,5 мг/кг в/в, в/м, каждые 6-8 часов; или Циметидин, 2,5-5,0 мг/кг в/в каждые 8-12 часов Обеспечивайте необходимое кормление: с добавлением глюкозы, а также высококачественных белков в небольшом количестве Перитонеальный диализ или гемодиализ - если, несмотря на инфузионную терапию, азотемия прогрессирует
Проведите токсикологические анализы, чтобы выявить и устранить причины отравления Откажитесь от вызвавших отравление препаратов; выявите источники отравления (в том числе пищевые); если отравление вызвано тяжелыми металлеми, проведите хелатную терапию

Аминогликозидные антибиотики

Среди препаратов, применяемых в ветеринарной практике, аминогликозиды являются наиболее частой причиной нефротоксикозов у кошек и собак. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, канамицин и нетилмицин используются для лечения грамотрицательных инфекций, однако они обладают узким терапевтическим индексом. При лечении животных их следует применять с осторожностью, поскольку высок риск вызвать нефротоксикоз (в т.ч. сопровождаемый дегидратацией). Аминогликозиды не метаболизируются invivo,а благодаря своей низкой молекулярной массе и высокой растворимости в воде выводятся главным образом с мочой. Invivoэти антибиотики легко ионизируются в катионные комплексы, которые вступают в связь с анионами, расположенными на эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек. После связывания препараты проникают внутрь клеток путем пиноцитоза. Концентрация аминогликозидов в коре почек может превышать их концентрацию в плазме крови в 10 раз. Токсичность аминогликозидов, содержащихся в антибиотиках, напрямую зависит от количества ионизированных групп молекул, попавших в организм вместе с препаратом. Например, неомицин, у которого шесть ионизированных групп, является чрезвычайно нефротоксичным препаратом, поэтому используется достоточно редко. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, канамицин и нетилмицин имеют по пять ионизированных групп, поэтому при системном их назначении велик риск нефротоксикоза. Аминогликозидные антибиотики самыми разными механизмами могут вызвать острый канальцевый некроз. Спровоцированная ими почечная недостаточность является главным образом ятрогенной.

В процессе лечения у животных периодически берут анализы мочи, определяют азот мочевины крови и креатинин, поэтому показатели смертности от почечной недостаточности достаточно низкие. Клинически у животных наблюдаются полиурия, протеинурия, азотемия и высокая мочевая активность Кацетил-р-Б-глюкозамидазы. Животные, получавшие аминогликозидные антибиотики, особенно те, которые предрасположены к заболеваниям почек (с дегидратацией, получавшие фуросемид), должны быть исследованы на предмет выявления ранних симптомов нефротоксикоза и, если это возможно, на концентрацию аминогликозидов в сыворотке крови. Нефротоксикоз можно предотвратить увеличением интервала между введением препаратов, поскольку именно от этого зависит концентрация аминогликозидов в сыворотке. Например, если эта концентрация составляет 3 мг/дкл, то интервал между дозами следует увеличить до 3×8 часов = 24 часа (обычно рекомендуемый промежуток составляет 8 часов). Лечение данного вида токсикозов состоит в отмене применения вызвавших его препаратов и других неспецифических процедурах, как это показано в таблице 2 и изложено в статье, посвященной заболеваниям мочевыводящей системы.

Нестероидные противоспалительные препараты (нпвп)

Хотя все НПВП оказывают сходный терапевтический эффект, они имеют различную химическую структуру. В самом общем виде их можно разделить на две группы: карбоксильные и эноловые кислоты. Аспирин, индометацин, толметин, сулинда, напроксен, ибупрофен и флуниксин меглумин принадлежат к первой группе; фенил-бутазон и пироксикам - ко второй. НПВП продаются без рецептов, а потому есть почти в каждом доме. Именно поэтому из-за них чаще всего развивается случайное отравление у животных, причем у собак гораздо чаще, чем у кошек. Время от времени встречается ятрогенный НПВП-токсикоз, что можно объяснить более высокой чувствительностью некоторых животных к подобным препаратам.

Как правило, НПВП хорошо абсорбируются после перорального поступления, метаболизируются главным образом в печени. Особенно чувствительны к отравлениям НПВП кошки, поскольку их организм наименее всего способен образовывать глюкурон-конъюгаты. Нефротоксикоз - это лишь одно из самых токсичных последствий, вызванных НПВП. Другие такие последствия - это раздражение и изъязвление желудочно-кишечного тракта, повышение тенденции к кровотечениям и развитие метгемоглобинемии. Они обсуждаются далее, в статье «Отравления препаратами, отпускаемыми без рецепта».

Механизм действия
Противовоспалительный и нефротоксичный эффект НПВП основан на способности этих препаратов подавлять выработку простагландинов. Все они ингибируют циклооксигеназу - фермент, отвечающий за превращение арахидоновой кислоты в эндопероксиды, которые являются промежуточным звеном в синтезе простагландинов. Ибупрофен, мефенамовая кислота и индометацин обратимо ингибируют циклооксигеназу. Аспирин, фенилбутазон и другие ингибируют этот ферменту необратимо. Предполагается, что некоторые НПВП могут оказывать свой терапевтический и токсический эффект за счет блокады простагландиновых рецепторов. Однократное поступление большой дозы НПВП вызывает острую почечную недостаточность, характеризуемую олигурией и повышением концентрации азота мочевины крови и креатинина. Постоянное поступление токсичных доз НПВП вызывает почечную недостаточность, характеризующуся полиурией, которая является следствием почечно-папиллярных некрозов. Животные с дегидратацией, находящиеся в состоянии шока и те, у которых уже были нарушения функции почек, наиболее чувствительны к НПВП-вызванной нефропатии.

Диагноз
Диагноз хронической НПВП-нефропатии поставить просто, поскольку подобные симптомы, как правило, возникают в течение ближайших двух недель. Диагноз острой нефропатии, вызванной однократным поступлением токсичной дозы НПВП, более сложен. Обычно ему препятствует наличие других симптомов, сопровождающих острый НПВП-токсикоз, таких как желудочно-кишечное кровотечение или появление язв, а также ацидоз, умеренное увеличение почечных ферментов в крови и высокий уровень подозреваемых препаратов или их метаболитов в крови и моче.

Лечение
Лечение острого НПВП-токсикоза включает проведение деконтаминации желудочно-кишечного тракта с помощью рвотных веществ и активированного угля, назначение внутривенной инфузионной терапии с целью устранения ацидозы и нормализации диуреза, а также назначении других поддерживающих средств (см. таблицу 2). При хронических токсикозах следует отменить спровоцировавших их препаратов. С точки зрения восстановления нормального функционирования прогноз достаточно благоприятен даже при острых почечных поражениях, однако прогноз становится осторожным или неблагоприятным в случае присутствия хронических заболеваний в анамнезе, при которых возникает почечно-папиллярный некроз.

Холекальциферол

Холекальциферол (ХКЛ, витамин D3) входит в состав родентицидов и оказывает токсические эффекты вследствие нарушения кальциевого гомеостаза. При возникновении острой почечной недостаточности всегда следует принимать во внимание ХКЛ-токсикоз. Самые распространенные приманки для крыс, содержащие ХКЛ, - это «Квинтокс», «Рэмпейдж» и «Муритан». Домашние животные могут случайно проглотить такую приманку и отравиться. Хотя средней летальной дозой ХКЛ у собак принято считать от 43 до 88 мг/кг, собственные исследования автора показали, что для смертельного исхода собаке достаточно проглотить всего 10 мг/кг. Заболевание развивается у собак, проглотивших от 4 до 6 мг/кг ХКЛ. У здоровой собаки, проглотившей единичную дозу ХКЛ в 2 мг/кг развивается гиперкальциемия (> 12,5 мг/дкл). Начиная с 1997 года участились случаи отравления собак препаратами от псориаза, содержащими аналоги витамина D3(кальципотриол и кальципотриен), - «Давионексом», «Довонексом» или «Псоркутаном».

Механизм действия
После проглатывания ХКЛ быстро абсорбируется и поступает в печень, где накапливается и медленно метаболизируется в 25-гидроксивитамин D3. Последний поступает в почки, где преобразуется в кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3), являющийся активным метаболитом ХКЛ. Кальцитриол стимулирует усвоение организмом кальция из кишечника. В соединении с паращитовидным гормоном кальцитриол мобилизует кальций из костной ткани и сохраняет его путем усиленной реабсорбции из периферических сосудов. Известно, что высокая сывороточная концентрация 25(OH)D3 стимулирует рецепторы l,25(OH)D3и вызывает подобные последствия. В результате развивается гиперкальциемия и гиперфосфатемия. Кальцификация мягких тканей, особенно почек, происходит в том случае, когда продукты реакций кальция и фосфора превышают 60 мг/дкл. Кальцификация почек - это предполагаемая причина острого некроза канальцев почек, а также почечной недостаточности с олигурией или без нее. Гиперкальциемия начинается спустя 12-18 часов после отравления, однако достигает своего пика спустя 48-72 часа, совпадая с повышением содержания в азота мочевины крови и креатинина. ХКЛ-некрозу сопутствуют анорексия, рвота, мелена и угнетение.

Диагноз
Диагностика токсикоза основана на данных о контакте с ХКЛ, наличии темно-кровяных фекалий, азотемии, повышенного содержания 25-гидроксивитамина D3, олигурии или полиурии, протеинурии и глюкозурии. Почечную недостаточность, вызванную ХКЛ-отравлениями, легко отличить от отравлений, вызванных этиленгликолем или растворимыми оксалатами, поскольку последние обычно вызывают умеренную гипокальциемию, в то время как первую отличают гиперкальциемия и гиперфосфатемия.

Лечение
Лечение ХКЛ-токсикозов может быть подвергнуто сомнению. Смертность при этих отравлениях высока, поскольку животные зачастую поступают к ветеринарному врачу слишком поздно, когда почки уже подверглись существенному поражению. Нелекарственное обеззараживание желудочно-кишечного тракта имеет смысл только в том случае, если с момента отравления прошло 6-8 часов (см. предыдущую главу). Лекарственная терапия проводится с использованием кальцитонина лосося для нормализации содержания в крови кальция, составляющего 8-11 мг/дкл. Рекомендуемые дозы - 4-6 MEп/к каждые 4-6 часов до стабилизации уровня кальция (как минимум 3 недели). Для стимуляции диуреза, выведения кальция из организма и предотвращения дегидратации рекомендуется инфузионная терапия, проводимая с помощью солевого раствора. Предварительные данные исследования, проводимого автором, на собакам с использованием памидроната двунатриевой соли в дозе 1,2 мг/кг, вводимой инфузионно на водно-солевом растворе в течение 2 часов, показали обнадеживающие результаты. Два внутривенных введения памидроната, производимые отдельно в течение 8 дней, привели к изменению уровня гиперкальциемии с 16 мг/дкл до нормы за 28 дней. Нелекарственные методы, которые зачастую используются вместе с терапией кальцитонином, - это применение фуросемида (2,5-6 мг/кг каждые 8-16 часов) и преднизона (2-6 мг/кг в/в, в/м, п/о каждые 24 часа) до тех пор, пока уровень содержания кальция в крови не восстановится до нормы. Эти и подобные терапевтические средства приведены в таблице 2.

Отравления декоративными растениями

Поедание листьев и/или цветов длинноцветковой лилии (Liliumlongiflorum) приводит к нефротоксикозу у кошек. Об этом факте впервые стало известно в 1992 году, после чего он был проверен экспериментально. Вскоре после поедания листьев или цветков у кошек наблюдались симптомы дисфункции желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея), а затем и угнетение. Острая почечная недостаточность, характеризующаяся полиурией, дегидратацией, протеинурией и глюкозурией, обычно развивается через 48-96 часов после отравления. Механизмы токсичности этого явления пока не изучены. Рекомендуемые нелекарственные средства - это деконтаминация желудочно-кишечного тракта с помощью рвотных средств, активированного угля и сульфата натрия, а также инфузионная терапия, чтобы предотвратить развитие дегидратации. Однако это лечение окажется эффективным только в том случае, если будет назначено в течение первых 6 часов после отравления.