Что такое Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз - ОПЛ (МЗ по FAB-классификации) - довольно редкий вариант острого лейкоза, на его долю приходится не более 10% среди всех острых нелимфобластных лейкозов. Яркая клиническая картина и морфологические особенности заболевания позволили Hillestad еще в 1957 г., задолго до создания FAB-классификации, выделить его в качестве отдельной формы острого лейкоза.

Что провоцирует Острый промиелоцитарный лейкоз

Причиной острого промиелоцитарного лейкоза , является хромосомная транслокация t (15;17) ведущая к соединению гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR-aльфа) c геном опухолевого супрессора PML , продукт которого образует в ядре специфические матрикс-ассоциированные ядерные тельца PML. Цитогенетический анализ выявляет в клетках больных APL транслокации, захватывающие хромосомы 15 и 17. Это специфические транслокации q(15;17) (q22;q11.2) не были вывлены ни в одном другом типе лейкемии миелоцитов или другом злокачественном заболевании. Транслокация (15;17) прерывает RARальфа ген и часть его сливается с локусом PML хромосомы 15, образуя химерный слитый белок PML-RARa. Ген PML кодирует белок, содержащий "цинковые пальцы", и может являться важным транс- действующим транскрипционным фактором в процессе дифференцировки гранулоцитов.

Предполагается, что химерный белок PML/RAR-a инактивирует по доминантно-негативному механизму апоптогенную функцию нормального белка PML, образуя с ним гетеродимеры. Механизмы индукции апоптоза при гиперэкспрессии PML пока не совсем ясны. Экспрессия химерного белка PML/RAR-a, вызывающая инактивацию нормальной функции белка PML, как и перестройка BCR/ABL, ведет одновременно и к изменениям регуляции клеточного цикла, и к частичному блокированию индукции апоптоза (следует заметить, что в отличие от BCR/ABL перестройка PML/RAR-a вызывает также и блок дифференцировки). В результате многонаправленного характера действия гибридных молекул появляются клетки с повышенным пролиферативным потенциалом и одновременно с устойчивостью к негативным регуляторным сигналам и/или неблагоприятным условиям окружающей среды. Предполагается, что такие изменения могут быть уже достаточными для развития по крайней мере некоторых форм гемобластозов. И, действительно, перестройки BCR/ABL или PML/RAR-a часто являются единственными генетическими изменениями, обнаруживаемыми соответственно при хроническом миелоидном и остром промиелоцитарном лейкозах.

Было идентифицировано множество лейкемия-специфических генов, но в результате слияния генов рецептора ретиноидной кислоты (RAR альфа) и гена лейкемии промиелоцитов (PML) возник новый интересный пример таких генов, приводящих к возникновению острой лейкемии миелоцитов (APL).

Три разных химерных гена PML-RARa, длинный (L), средний (M) и короткий (S) являются результатом различного типа сплайсинга экзонов гена PML при сплайсинге транслоцированного гена RARa. Транс-ретиноидная кислота (ATRA) приводит к выздоровлению больных APL, позволяя предполагать, что в процессе транслокации образуется гормон-связывающий белок. Химерный белок PML-RARa, по- видимому, блокирует дифференцировку миелоидных клеток, а обработка ATRA снимает этот эффект.

Гены, вовлеченные в патологический процесс при APM, по-видимому, приводят к структурным изменениям нормального гена (протоонкогена), и его белковый продукт, действуя на клетку-хозяина, вызывает злокачественное перерождение. Этот белок в норме вовлечен в процессы пролиферации и дифференцировки.

Молекулярные и клинические исследования APL больных выявляют, что клетки больных могут начать дифференцировку под воздействием ATRA. Обнаружение транслокации 15;17 дает хороший прогноз. При терапии ATRA перестройка гена RARa существует 2-3 недели, а затем исчезает; после выздоровления восстанавливается нормальная структура гена RARа. Использование ATRA для восстановления созревания клеток и их дифференцировку в гранулоциты приводит к выздоровлению 85-90% пациентов. Это является первым примером лечения рака человека.

В некоторых случаях больных APL, ген RARa может быть вовлечен в другие транслокации и перестройки. Были выявлены два пациента, один с перестройкой 11;17, а другой с транслокацией 15;17, но без перестройки гена PML. На обоих пациентов терапия ATRA не подействовала. Наблюдения о необходимости сайтов перед геном PML для взаимодействия с ATRA повышает необходимость молекулярной диагностики APL перед назначением или продолжением ATRA терапии. Химерный белок PML-RARa клинически удобен для диагностики и наблюдения при лечении APL.

Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза

Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкоз отмечает очень быстрое течение. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия (понижение свертываемости крови), обусловленные ДВС-синдромом (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Лимфатические узлы, печень и селезенка чаще всего не увеличены. В анализе крови: анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент нетипичных бластов. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.

Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется чрезвычайной злокачественностью процесса, быстрым нарастанием тяжелой интоксикации, выраженным геморрагическим синдромом, приводящим к кровоизлиянию в мозг и к гибели больного.

Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией и лихорадкой, тяжелой анемией, умеренной интенсивностью геморрагических проявлений (склонностью к кровоточивости), частных язвенно-некротических поражений слизистых и кожи.

Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза может осложниться двумя угрожающими жизни состояниями - ДВС-синдромом и ретиноидным синдромом.

ДВС-синдром обусловлен гибелью под действием цитостатиков лейкозных клеток и массивным поступлением из них в кровь прокоагулянтов. Во многих случаях эффективно лечение гепарином. Дефицит факторов свертывания возмещают криопреципитатом и свежезамороженной плазмой.

Третиноин в отличие от цитостатиков способствует дифференцировке лейкозных клеток. Лечение им острого промиелоцитарного лейкоза позволяет избежать кровотечений, но вызывает лейкоцитоз.

Проявления ретиноидного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот и перикардиальный выпот, артериальную гипотонию. И сам лейкоцитоз, и его последствия можно предупредить назначением цитостатиков.

Летальность ДВС-синдрома и ретиноидного синдрома при изолированном назначении цитостатиков и третиноина достигает 15-20%. Одновременное назначение цитостатиков и третиноина снижает летальность, предотвращая развитие обоих синдромов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый промиелоцитарный лейкоз

Гематолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами.

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Острый лейкоз (острая лейкемия) -сравнительно редкий вариант лейкемического процесса с разрастанием недифференцированных материнских клеток вместо нормально созревающих зернистых лейкоцитов, эритроцитов и пластинок; клинически проявляется некрозами и септическими осложнениями, вследствие выпадения фагоцитарной функции лейкоцитов, тяжелой безудержно прогрессирующей анемией, тяжелым геморрагическим диатезом, неизбежно приводя к смерти. По своему бурному течению острые лейкемии клинически аналогичны ракам и саркомам из мало дифференцированных клеток у молодых лиц.

В развитии острых лейкемий нельзя не видеть крайней дезорганизации функций,6 регулирующих в нормальном организме кроветворение, а также деятельность ряда других систем (поражение сосудистой сети, кожи, слизистых оболочек, нервной системы при острых лейкемиях). В большинстве случаев острые лейкемии относятся к острым миелобластическим формам.

Эпидемиология острого лейкоза крови

Заболеваемость острым лейкозом составляет 4-7 случаев на 100 000 населения в год. Рост заболеваемости отмечается после 40 лет с пиком 60-65 лет. У детей (пик 10 лет) 80-90% острых лейкозов - лимфоидные.

Причины острого лейкоза крови

Развитию заболевания способствуют вирусные инфекции, ионизирующее излучение. Острый лейкоз может развиваться под влиянием химических веществ-мутантов. К таким веществам относятся бензол, цитостатики, иммунодепрессанты, левомицетин и др.

Под влиянием вредных факторов происходят изменения в строении кроветворной клетки. Клетка мутирует, а затем начинается развитие уже измененной клетки, с последующим ее клонированием вначале в костном мозге, затем в крови.

Увеличение количества измененных лейкоцитов в крови сопровождается выходом их из костного мозга, а затем расселением их в различных органах и системах организма с последующими дистрофическими изменениями в них.

Дифференцировка нормальных клеток нарушается, это сопровождается угнетением кроветворения.

Причину острого лейкоза в большинстве случаев выяснить не удается. Ниже перечислены некоторые из врожденных и приобретенных заболеваний, способствующих развитию лейкоза:

• синдром Дауна;
• анемия Фанкони;
• синдром Блума;
• синдром Кляйнфелтера;
• нейрофиброматоз;
• атаксия-телеангиэктазия.

У однояйцовых близнецов риск острого лейкоза в 3-5 раз выше, чем в популяции.

К лейкозогенным факторам внешней среды относят ионизирующую радиацию, в том числе облучение во внутриутробном периоде, различные химические канцерогены, особенно производные бензола, курение (двукратное повышение риска), химиопрепараты и различные возбудители инфекций. По-видимому, по крайней мере, в некоторых случаях у детей генетическая предрасположенность появляется во внутриутробном периоде. В дальнейшем после рождения под влиянием первых инфекций, возможно, происходят и другие генетические мутации, что в итоге становится причиной развития у детей острого имфобластного лейкоза.

Острый лейкоз развивается в результате злокачественной трансформации гемопоэтических стволовых клеток или ранних клеток-предшественников. Лейкозные клетки-предшественники пролиферируют, не подвергаясь дальнейшей дифференцировке, что приводит к накоплению властных клеток в костном мозге и угнетению остномозгового кроветворения.

Причиной острых лейкозов являются хромосомные мутации. Они возникают под воздействием ионизирующей радиации, что показал рост заболеваемости в 30- 50 раз в Хиросиме и Нагасаки. Лучевая терапия повышает риск болезни. Сигаретный дым вызывает не менее 20% острых лейкозов. Канцерогенным действием обладают химические соединения (бензол, цитостатики). У больных с генетическими заболеваниями лейкозы встречаются чаще. Есть данные, что вирусы способны встраиваться в геном человека, увеличивая угрозу развития опухолей. В частности, Т-лимфотропный ретровирус человека вызывает Т-клеточную лимфому взрослых.

Патологоанатомические изменения касаются главным образом лимфатических узлов, лимфатической ткани глотки и миндалин, костного мозга.

Лимфатические узлы представляют картину метаплазии характера обычно миелобластической ткани. В миндалинах преобладают некротические изменения. Костный мозг красный, состоит в основном из миелобластов или гемоцитобластов, реже из других форм. Нормобласты и мегакариоциты обнаруживаются лишь с трудом.

Патогенез заключается в более быстром росте клона патологических бластных клеток, которые вытесняют клетки нормального кроветворения. Лейкозные клетки могут развиваться на любом начальном этапе кроветворения.

Симптомы и признаки острого лейкоза, острой лейкемии

Для острого лейкоза характерны следующие синдромы:

• интоксикационный;
• анемический;
• геморрагический (экхимозы, петехии, кровотечения);
• гиперпластический (оссалгии, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, инфильтрация десен, нейролейкоз);
• инфекционных осложнений (локальные и генерализованные инфекции).

Острый промиелоцитарный лейкоз протекает более агрессивно и характеризуется молниеносным течением. У 90% больных острым промиелоцитарным синдромом развивается ДВС-синдром.

Острый лейкоз проявляется признаками нарушения костномозгового кроветворения.

• Анемия.
• Тробоцитопения и обусловленные ею кровотечения.
• Инфекции (в основном бактериальные и грибковые).

Возможны также признаки экстрамедуллярной лейкозной инфильтрации, чаще возникающие при остром лимфобластном лейкозе и моноцитарной форме острого лиелолейкоза.

• Гепатоспленомегалия.
• Лимфаденопатия.
• Лейкозный менингит.
• Лейкозная инфильтрация яичек.
• Кожные узелки.

Острый промиелоцитарный лейкоз проявляется кровоточивостью, связанной с первичным фибринолизом и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови (ДВС).

Заболевают лица любого возраста, нередко молодые.

Врач видит перед собой тяжелого больного в состоянии прострации, жалующегося на слабость, одышку, головную боль, шум в ушах, местные явления во рту, зеве, остро развившиеся вместе с внезапным повышением температуры и ознобами, ночными потами, рвотой, поносами. Больные поражают крайней бледностью, развивающейся уже с первых дней болезни; на коже крупные кровоизлияния на месте инъекций давления костяка и т. д.

Обнаруживают набухание и гиперемию слизистой рта и носоглотки, язвенно-некротический стоматит, иногда характера номы, со слюнотечением, зловонным запахом изо рта, язвенно-некротический процесс в миндалинах, распространяющийся на дужки, заднюю стенку глотки, гортань и приводящий к прободению неба и т. д., отек шеи с припуханием лифатических узлов переднего шейного треугольника.

Реже некрозы поражают вульву и различные другие органы. Наблюдаются носовые кровотечения, кровавая рвота вследствие распада лейкемического инфильтрата стенки желудка, тромбопении, поражения сосудистой стенки-язвенно-некротическая форма острой лейкемии, часто ошибочно принимаемая за дифтерию или скорбут.

В других случаях некрозов не развивается. На первый план выступает анемия, лихорадка, недостаток воздуха при разговоре и малейших движениях, резкий шум в голове и ушах, одутловатое лицо, тахикардия, приступы ознобов с неправильными повышениями температуры, кровоизлияния в дно глаза, в мозг - анемически-септическая форма острой лейкемии, смешиваемая с первичными заболеваниями красной крови или с сепсисом как основным заболеванием.

Увеличение лимфатических узлов и селезенки при острой лейкемии не достигает сколько-нибудь значительной степени и сплошь и рядом устанавливается впервые только при систематическом исследовании больного; грудина, ребра чувствительны при давлении вследствие лейкемических разрастаний. Налицо обычные признаки тяжелой анемии- пляска артерий, шум волчка на шее, систолический шум на сердце.

Изменения крови не ограничиваются лейкоцитами. Постоянно находят тяжелую прогрессирующую с каждым днем анемию с цветным показателем около единицы и с падением гемоглобина до 20%, а эритроцитов до 1 000 000. Пластинки резко уменьшаются в числе или полностью исчезают.

Ядерные эритроциты отсутствуют, ретикулоцитов меньше нормы, несмотря на тяжелую анемию, анизоцитоз и пойкилоцитоз не выражены. Таким образом, красная кровь не отличима от апластической анемии- алейкии. Число лейкоцитов может быть нормальным и даже пониженным (почему болезнь часто не распознается правильно) или же повышено до 40 000-50 000, редко более значительно. Характерно, что до 95-98% всех лейкоцитов составляют недифференцированные Клетки: миелобласты обычно малых, реже средних и крупных размеров (острая миелобластическая лейкемия); по-видимому, могут быть также острые лимфобластические формы, или же основным представителем является еще менее дифференцированная клетка характера гемоцитобласта (острый гемоцитобластоз).

Различие между этими формами не имеет практического значения ввиду одинаково безнадежного прогноза; в то же время оно часто затруднительно даже для опытного гематолога (Для миелобластов характерна базофильная протоплазма и мелкосетчатое ядре» с 4-5 ясно просвечивающими ядрышками.). Патологоанатом, формулируя окончательный диагноз, основывается часто только на совокупности всех изменений органов на вскрытии. Для острой лейкемии характерен разрыв (Так называемый hiatus leucaemicus-лейкемический провал.) между отмирающими невосполняющимися зрелыми формами нейтрофилов и других лейкоцитов и формами материнскими, неспособными к дальнейшей дифференцировке,-отсутствие промежуточных форм, столь типичных для хронической миэлоидной лейкемии.

Тот же механизм объясняет и неудержимое падение числа эритроцитов-материнские клетки (гемоцитобласты) теряют при острой лейкемии способность к дифференцировке и в направлении эритроцитов, а имеющиеся налицо к началу болезни зрелые эритроциты периферической крови отмирают в обычный срок (около 1-2 месяцев). Нет размножения и мегакариоцитов-отсюда резкая тромбопения, отсутствие ретракции сгустка, положительный симптом жгута и другие провокационные феномены геморрагического диатеза. Моча нередко содержит эритроциты, а также белок.

Заболевание протекает в несколько стадий. Имеются начальная стадия, развернутая стадия и стадия ремиссии заболевания.

Могут повышаться температура тела до очень высоких значений, появляться острые воспалительные изменения в носоглотке, язвенно-некротические ангины.

В развернутой стадии все проявления заболевания усиливаются. В крови снижается количество нормальных клонов лейкоцитов, увеличивается количество мутированных клеток. Это сопровождается снижением фагоцитарной активности лейкоцитов.

Быстро увеличиваются в размерах лимфатические узлы. Они становятся плотными, болезненными.

В терминальной стадии общее состояние резко ухудшается.

Отмечают резкое нарастание анемии, снижение количества кровяных пластинок - тромбоцитов, усиливаются проявления неполноценности сосудистой стенки. Появляются кровоизлияния, кровоподтеки.

Течение заболевания злокачественное.

Течение и клинические формы острого лейкоза, острой лейкемии

Острая лейкемия развивается иногда через- тот или иной срок после родов, скарлатины, дифтерии, острых приступов малярии и т. д., однако прямой связи с какой-либо септической или иной инфекцией установить не удается. Болезнь оканчивается смертью через 2-4 недели (при язвенно-некротической форме) или спустя 2 и более месяцев (при анемически септическом варианте); возможны некоторые колебания и временные остановки в прогрессировании процесса и более затяжное течение болезни (подострый лейкоз).

Вследствие беззащитности организма ввиду почти полного исчезновения зрелых нейтрофилов-фагоцитов, острая лейкемия, как и агранулоцитоз и алейкия, часто приводит ко вторичному сепсису с обнаружением в крови стрептококка или других возбудителей (sepsis е neutropenia - сепсис из-за нейтропении). Ближайшей причиной смерти может быть пневмония, кровопотери, кровоизлияние в" мозг, эндокардит.

Своеобразным вариантом острых или подострых, обычно миелобластических, лейкемий являются периостальные формы с поражением черепа (и нередко выпячиванием глаза-экзофталмом) и других костей характерными лейкемическими инфильтратами зеленого цвета (хлорлейкемии, «зеленый рак»).

Прогноз острого лейкоза

Выживаемость больных, не получающих лечения, составляет, как правило, 3-6 месяцев. Прогноз также зависит от ряда факторов, таких как кариотип, ответ на терапию и общее состояние больного.

Диагноз и дифференциальный диагноз острого лейкоза, острой лейкемии

Наиболее частый симптом острого лейкоза - панцитопения, но у небольшой части больных количество лейкоцитов в крови бывает повышенным.

Диагноз ставят на основании морфологического исследования костного мозга. Оно позволяет дифференцировать миелоидный лейкоз от лимфоидного и судить о прогнозе заболевания. Диагноз острого лейкоза ставят в тех случаях, когда количество властных клеток составляет более 20% ядросодержащих клеток. Лейкозная инфильтрация ткани головного мозга - одно из проявлений острого лимфобластного лейкоза, для ее диагностики необходимо исследование ликвора.

Как сказано выше, острая лейкемия часто ошибочно диагностируется как скорбут, дифтерия, сепсис, малярия, с которыми, однако, она имеет лишь поверхностное сходство. Агранулоцитоз отличается нормальным числом эритроцитов и пластинок; геморрагический диатез отсутствует. При апластической анемии (алейкии)-лейкопения с преобладанием нормальных лимфоцитов; миелобластов и других материнских клеток в крови не находят, нет их и в костном мозгу.

При инфекционном мононуклеозе (железистой лихорадке, болезни Филатова-Пфейфера) число лейкоцитов повышено до 20 000-30 000 с обилием лимфо- и монобластов, частью атипических (лейкемоидная картина крови), при наличии циклической лихорадки, ангины, чаще типа катарральной или с пленками, припуханий лимфатических узлов на шее, в меньшей степени в других местах, увеличения селезенки. Общее состояние больных страдает мало; красная кровь остается нормальной. Обычно через 2-3 недели наступает выздоровление, хотя лимфатические узлы могут месяцами оставаться увеличенными. Сыворотка крови агглютинирует бараньи эритроциты (реакция Пауль-Буннеля).

При обострении хронической миелоидной лейкемии число миелобластов редко превышает половину всех лейкоцитов; общее число лейкоцитов часто исчисляется сотнями тысяч. Резко увеличена селезенка и лимфатические узлы. Анамнез дает указания на затяжное течение болезни.

Дифференциальная диагностика острой панцитопении проводится с такими заболеваниями, как апластическая анемия, инфекционный мононуклеоз. В отдельных случаях высокое количество бластов может быть проявлением лейкемоидной реакции на инфекционное заболевание (например, туберкулез).

Гистохимическое исследование, цитогенетика, иммунофенотипирование и молекулярно-биологические исследования позволяют дифференцировать властные клетки при ОЛЛ, ОМЛ и других заболеваниях. Для точного определения варианта острого лейкоза, что крайне важно при выборе тактики лечения, необходимо определение В-клеточных, Т-клеточных и миелоидных антигенов, а также проточной цитометрии.

У больных с симптомами поражения ЦНС выполняется КТ головы. Рентгенография выполняется для определения наличия опухолевого образования средостения, особенно перед проведением анестезии. КТ, МРТ или УЗИ позволяют диагностировать спленомегалию.

Дифференциальный диагноз

Дифференцируют острый лейкоз с лейкемоидными реакциями при инфекционных заболеваниях, например моноцитоз при туберкулезе.

А также заболевание следует отличать от лимфом, хронического лейкоза с бластным кризом, множественной миеломы.

Лечение острого лейкоза, острой лейкемии

• Химиотерапия,
• Поддерживающее лечение.

Цель лечения - полная ремиссия, в т.ч. разрешение клинических симптомов, восстановление нормального уровня клеток крови и нормального гемопоэза с уровнем властных клеток в костном мозге <5% и элиминация лейкозного клона. Хотя основные принципы лечения ОЛЛ и ОМЛ сходны, режимы лечения отличаются. Разнообразие встречающихся клинических ситуаций и вариантов лечения требует участия опытных специалистов. Предпочтительно проведение лечения, особенно его наиболее сложных фаз (например, индукция ремиссии) в медицинских центрах.

Из цитостатиков используются меркаптопурин, метотрексат, винкристин, циклофосфан, цитозин-арабинозид, рубомицин, краснитин (L-аспараза).

Поддерживающее лечение . Поддерживающее лечение при острых лейкозах сходно и может включать:

• гемотрансфузии;
• антибиотики и противогрибковые препараты;
• гидратацию и ощелачивание мочи;
• психологическую поддержку;

Трансфузии тромбоцитов, эритроцитов и гранулоцитов выполняются по показаниям больным с кровотечениями, анемией и нейтропенией соответственно. Профилактическое переливание тромбоцитов выполняется при уровне тромбоцитов периферической крови <10 000/мкл; при наличии лихорадки, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и мукозита, обусловленного химиотерапией, используется более высокий пороговый уровень. При анемии (Нb <8 г/дл) применяется трансфузия эритроцитартой массы. Трансфузия гранулоцитов может применяться у больных с нейтропенией и развитием грамнегативных и других серьезных инфекций, но ее эффективность в качестве профилактики не была доказана.

Антибиотики часто необходимы в связи с тем, что у больных развиваются нейтропения и иммуносупрессия, что может приводить к быстрому развитию инфекций. После проведения необходимых обследований и посева культур пациентам с лихорадкой и уровнем нейтрофилов <500/мкл следует начинать лечение антибактериальными препаратами, воздействующими и на грампозитивные и на грамнегативные микроорганизмы.

Гидратация (увеличение суточного объема вводимой жидкости в 2 раза), ощелачивание мочи и мониторинг электролитов могут предотвратить развитие гиперурикемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и гиперкалиемии (туморлизис синдром), которые вызываются быстрым лизисом опухолевых клеток при проведении индукционной терапии (в особенности при ОЛЛ). Профилактика гиперурикемии проводится назначением аллопуринола или расбуриказы (рекомбинантная уратоксидаза) до начала химиотерапии.

Лечение до последних лет не давало возможности сколько-нибудь существенно облегчить течение болезни. Рентгенотерапия ухудшает течение болезни и потому противопоказана.

Предложенное в последние годы лечение острого лейкоза пенициллином в сочетании с переливанием эритроцитарной массы (Крюков, Владос) оказывает благоприятное влияние на отдельные проявления болезни, нередко устраняя лихорадку, способствуя заживлению некротически-язвенных поражений и улучшая состав красной крови, и вызывает у некоторых больных временную остановку (ремиссию) болезни. Рекомендуется и переливание цельной крови. Ремиссии удавалось получить и от применения 4-аминоптероилглутаминовой кислоты, являющейся биологическим антагонистом фолиевой кислоты; на этом основании следует, по-видимому, ограничивать применение и других стимуляторов кроветворения, ускоряющих размножение мало дифференцированных клеток крови. Необходим тщательный уход за больным, полноценное питание, симптоматическое лечение, успокаивающие нервную систему средства.

В случае обострения острого лейкоза поддерживающая терапия прерывается и заменяется лечебной.

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз - наиболее частый тип лейкозов у детей. На его долю приходится 23% злокачественных новообразований, диагностируемых у детей в возрасте до 15 лет.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Важно лечить больных острым лимфобластным лейкозом в специализированных центрах. Все больше приходит понимание того, что лечение больных лейкозом подростков более эффективно, если они находятся среди сверстников, что служит им дополнительной поддержкой.

Лечение детей, больных лейкозом, в настоящее время проводят в соответствии с группой риска, такой подход все чаще применяют также при лечении взрослых. К прогностически значимым клиническим и лабораторным признакам у детей относят следующие.

• Возраст, в котором диагностирован лейкоз. У детей младше 1 года прогноз неблагоприятный, у детей от 1 до 9 лет прогноз лучше, чем у подростков в 10-18 лет.
• Количество лейкоцитов в крови к моменту постановки диагноза. При количестве лейкоцитов меньше 50x108/л прогноз лучше, чем когда лейкоцитов больше.
• Лейкозная инфильтрация ткани головного или спинного мозга - неблагоприятный прогностический признак.
• Пол больного. У девочек прогноз несколько благоприятнее, чем у мальчиков.
• Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) лейкозных клеток при кариотипировании ассоциируется с менее благоприятным прогнозом, чем нормальный набор хромосом или гипердиплоидность.
• Специфические приобретенные генетические мутации, включая филадельфийскую хромосому t(9;22), и перестройка гена MLL на хромосоме 11q23 ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Перестройку гена MLL часто встречают при остром лимфобластном лейкозе у грудных детей.
• Ответ на терапию. Если у ребенка властные клетки исчезают из костного мозга в течение 1-2 недель после начала терапии, прогноз лучше. Быстрое исчезновение властных клеток из крови под влиянием глюкокортикоидной терапии - также благоприятный прогностический признак.
• Отсутствие минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью молекулярных методов или флоуцитометрии свидетельствует о благоприятном прогнозе.

Химиотерапия

Лечение больных В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (лейкоз Беркитта) обычно такое же, как при лимфоме Беркитта. Оно заключается в коротких курсах интенсивной химиотерапии. Больным с филадельфийской хромосомой трансплантируют стволовые клетки и назначают иматиниб. Лечение проходит в три стадии - индукции ремиссии, интенсификации (консолидация) и поддерживающая терапия.

Индукция ремиссии

Индукции ремиссии достигают сочетанным назначением винкристина, глюкокортикоидов (преднизолона или дексаметазона) и аспарагиназы. Взрослым больным и детям группы высокого риска дополнительно назначают также антрициклин Ремиссия возникает у 90-95% детей и несколько меньшей доли взрослых.

Интенсификация (консолидация)

Это очень важная стадия, в течение которой назначают новые химиопрепараты (например, циклофосфамид, тиогуанин и цитозина арабинозид»). Эти препараты эффективны при лейкозной инфильтрации головного и спинного мозга. Воздействовать на очаги поражения в ЦНС можно также с помощью лучевой терапии и интратекально- или внутривенного (в умеренных или больших дозах) введения метотрексата.

У больных группы высокого риска вероятность рецидивов в ЦНС составляет 10% кроме того, в отдаленном периоде возможны различные осложнения.

Поддерживающая терапия

После достижения ремиссии больным в течение 2 лет проводят цикловое лечение метотрексатом, тиогуанином, винкристином, преднизолоном, а также профилактическое интратекальное введение этих препаратов, если не проведена лучевая терапия.

Разработано несколько подходов к лечению больных, относимых к категории 1ысокого риска. Назначение больших доз циклофосфамида или метотрексата в стадии интенсификации (консолидации) позволяет добиться определенного успеха, трансплантация стволовых клеток после достижения первой ремиссии приводит к выздоровлению 50% (при аллогенной трансплантации) и 30% (при аутогенной трансплантации) больных. Однако накопленный опыт недостаточен для сравнительной оценки этого метода с интенсивной традиционной химиотерапией. Если лечение не дает желаемого результата, исход зависит от возраста и длительности первой ремиссии. У детей с длительной ремиссией назначение химиотерапии нередко приводит к выздоровлению, в остальных случаях показана трансплантация стволовых клеток.

Ранние результаты лечения больных с филадельфийской хромосомой дополнительным назначением иматиниба (гливека) весьма обнадеживают.

Острый миелолейкоз

В клинической практике для диагностики острого миелолейкоза и выбора оптимального лечения имеют большое значение следующие три фактора.

• Важно распознать острый промиелоцитарный лейкоз, так как от этого зависит включение в схему лечения третиноина (полный транс-изомер ретиноевой кислоты).
• Возраст больного.
• Общее состояние (функциональная активность) больного. В настоящее время стало обычной практикой интенсивное лечение больных моложе 60 лет. Лица более старшего возраста составляют большинство больных острым миелолейкозом и часто не подходят для интенсивной химиотерапии, поэтому у них ограничиваются паллиативным лечением препаратами крови.

Химиотерапия

Антэациклин и цитозина арабинозид назначаемые в течение 7-10 дней, служат основой лечения больных острым миелолейкозом вот уже 30 лет. Широко используют схему лечения с добавлением в качестве третьего препарата тиогуанина или этопозида, однако данных о том, какая схема лучше, недостаточно. В последнее время возрос интерес к назначению цитозина арабинозида для индукции ремиссии, убедительных данных о преимуществе такого подхода нет.

Индукцию считают успешной, если удается добиться первой ремиссии (нормальная гемограмма и количество властных клеток в костном мозге менее 5%). Это зависит также от возраста больного: ремиссии достигают у 90% детей, 75% больных в возрасте 50-60 лет, 65% больных в возрасте 60-70 лет. Обычно назначают также три-четыре курса интенсивной терапии другими препаратами, такими как амсакрин, этопозид, идарубицин, митоксантрон и цитозина арабинозид в более высоких дозах. В настоящее время остается неясным, какое количество курсов консолидации следует считать оптимальным. Больные пожилого возраста редко переносят более двух курсов.

Прогностические факторы

На основании ряда факторов можно оценить риск рецидива заболевания, а следовательно, и шансы больного на выживание. Наиболее значимыми из этих факторов бывают цитогенетический (может иметь благоприятное, промежуточное или неблагоприятное прогностическое значение), возраст больного (у пожилых больных прогноз менее благоприятный) и первичный ответ властных клеток костного мозга на лечение.

К другим факторам неблагоприятного прогноза относят следующие:

• молекулярные маркеры, в частности внутреннее тандемное удвоение гена FLT3 (выявляют в 30% случаев, позволяет предсказать рецидив заболевания);
• низкая степень дифференцировки (недифференцированный лейкоз);
• лейкоз, связанный с ранее проведенной химиотерапией:
• длительность первой ремиссии (ремиссия длительностью менее 6-12 мес - признак неблагоприятного прогноза).

К благоприятным цитогенетическим факторам относят транслокации и инверсию inv, чаще наблюдаемые у больных молодого возраста. К неблагоприятным цитогенетическим факторам относятся аномали хромосом 5, 7, длинного плеча хромосомы 3 или сочетанные аномалии, чаще выявляемые у пожилых больных острым миелолейкозом, связанным с полученной ранее химиотерапией или миелодисплазией. К цитогенетическим изменениям, относимым к категории умеренного риска, принадлежат изменения, не вошедшие в описанные две категории. Фенотип, характеризующийся гиперэкспрессией гликопротеида Pgp, обусловливающего резистентность к химиопрепаратам, особенно часто обнаруживают у пожилых больных, он бывает причиной более низкого показателя достижения ремиссии и высокой частоты рецидивов у них.

Трансплантация стволовых клеток

Больным моложе 60 лет можно предложить аллогенную трансплантацию стволовых клеток, если есть донор, совместимый по HLA. Больным категории низкого риска трансплантацию стволовых клеток выполняют лишь в том случае, если терапия первой линии оказалась неэффективной, а в остальных случаях ее проводят в качестве консолидации. О положительном эффекте аллотрансплантации стволовых клеток, связанном с реакцией «трансплантат против опухоли», трудно бывает судить из-за токсического действия препаратов, хотя при применении более щадящих схем предтрансплантационной подготовки токсические проявления удается уменьшить. Больным моложе 40 лет аллотрансплантацию стволовых клеток выполняют после миелоабляции, достигаемой высокодозной химиотерапией в сочетании с лучевой терапией или без нее, в то время как больным более старшего возраста предтрансплантационную подготовку проводят в более щадящем режиме, обеспечивающем лишь миелосупрессию.

Острый промиелоцитарный лейкоз

Лечение третиноином (полный транс-изомер ретиноевой кислоты) индуцирует ремиссию, не вызывая гипоплазии, но для уничтожения лейкозного клона клеток необходима также химиотерапия, назначаемая одновременно с третиноином или сразу после завершения курса лечения им. Важный прогностический фактор - количество лейкоцитов в крови к моменту постановки диагноза. Если оно меньше 10х106/л, сочетанная терапия третиноином и химиопрепаратами позволяет добиться излечения 80% больных. Если количество лейкоцитов в крови превышает этот показатель, то 25% больных обречены на раннюю смерть и лишь 60% имеют шанс выжить. Однако вопрос о том, насколько интенсивной должна быть химиотерапия, окончательно не решен, особенно когда речь идет о лечении больных, относимых к категории низкого риска. В исследовании, проведенном в Испании, были достигнуты хорошие результаты при лечении третиноином в сочетании с производным антрациклина идарубицином (без цитозина арабинозид) с последующей поддерживающей терапией. Однако, по данным недавно проведенного европейского исследования, антрациклины и цитозина арабинозид в большей степени снижали риск рецидивов, чем только антрациклин. Больных, у которых достигнута ремиссия, берут под наблюдение, Лечение у них возобновляют при выявлении молекулярно-генетических признаков рецидива, не дожидаясь клинических проявлений заболевания. Разработано новое средство лечения рецидивов - триоксид мышьяка, способствующий дифференцировке опухолевых клеток.

Результаты лечения острого миелолейкоза

Выживаемость зависит от возраста больных и прогностических факторов, рассмотренных ранее. В настоящее время приблизительно 40-50% больных моложе 60 лет после лечения живут длительное время, в то время как лишь 10-15% больных старше 60 лет переживают 3-летний рубеж. Следовательно, у большинства больных лейкоз рецидивирует. Если первая ремиссия непродолжительна менее (3-12 мес) и результаты цитогенетического исследования неблагоприятные, прогноз обычно плохой.

Перспективы

Острый миелолейкоз - гетерогенная группа заболеваний, по-видимому, лечение входящих в нее нозологических единиц требуют отдельной оценки риска. Так, пыла показана эффективность препаратов мышьяка при остром промиелоцитарном лейкозе В настоящее время продолжают работы по усовершенствованию метода печения больных трансплантацией стволовых клеток. Будут все шире применять ммунологические методы лечения. Так, уже запатентован и применяется для печения пожилых больных лейкозом новый препарат анти-СОЗЗ-калихеомицин милотарг). Проблема лечения пожилых больных пока еще далека от решения.

Стандартные схемы химиотерапии у них оказались малоэффективными, и 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 10%. Следует выяснить, в каких случаях оправдана интенсивная химиотерапия. С этой целью в Великобритании в настоящее время проводят исследование AML16. Оно призвано создать платформу для быстрой пценки ряда новых препаратов в фазе II рандомизированных испытаний. К этим препаратам относят аналоги нуклеозидов, такие как клофарабин, ингибиторы FLT3-тирозинкиназы, фарнезилтрансферазы и гистондеацетилазы.

Острый лейкоз промиелоцитарного подтип острого миелолейкоза (ОМЛ), рак из крови и костного мозга. Он также известен как острый лейкоз progranulocytic; APL; ОМЛ с Т (15, 17) (q22; q12), PML-РАРА и варианты; FAB подтип M3 и М3 вариант.

В APL, есть ненормальное накопление незрелых гранулоцитов называется промиелоциты. Заболевание характеризуется хромосомной транслокации с участием рецептора ретиноевой кислоты альфа(RARα или РАРА) гена и единственно от других форм борьбы с отмыванием денег в его способности реагировать на все транс-ретиноевой кислоты (ATRA) терапии.

Острый промиелоцитарный лейкемии был впервые характеризуется в 1957 году. В 1950-1970-х годов APL была 100% смертность и не было никакого эффективного лечения. Никто не знал, как рак образуется.

Что провоцирует / Причины Острого промиелоцитарного лейкоза:

Острый лейкоз промиелоцитарного представляет 5-8% ОМЛ у взрослых.Средний возраст составляет примерно 40 лет, что значительно моложе других подтипов ОМЛ (70 лет). Без надлежащего лечения и лекарства, APL приводит к летальному исходу. Заболеваемость повышается у пациентов возникла в странах Латинской Америки.

APL имеет высокий уровень рецидива с обычнойхимиотерапией.

Нормальный дифференциациибелых клеток кровив костном мозге начинается с несколькими мощными hematopietic стволовых клеток (ГСК).Несколькотранскрипциитаких факторов, как PU.1 и С / Е. Б. белка альфа были выявлены чрезвычайно важное значение вбелых кровяных клетокпроцесс дифференциации.HSC порождаетлимфоидных(В-клетки и Т-клетки нашейиммунной системы) клеточной линии и миелоидных клеточных линий.Миелоидных клеточных линий у гранул в ихцитоплазме, и они называются гранулоцитов и играют важную роль в борьбе с инфекциями.

Накопление промиелоциты в костном мозге результатов в сокращении производства нормальныхкрасных кровяных клетокитромбоцитов, в результате чегоанемияитромбоцитопения.Костный мозг не в состоянии производить здоровых красных кровяных клеток. Либолейкопения(низкое содержание белых телец) илилейкоцитоз(высокое количество лейкоцитов) может наблюдаться в периферической крови.

Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза:

Острый промиелоцитарный лейкемии характеризуется хромосомной транслокации с участиемретиноевой кислоты рецептора альфа-гена нахромосоме 17(RARα). В 95% случаев APL, ретиноевой кислоты рецептор-альфа(RARα) гена нахромосоме 17участвует в взаимные транслокации спромиелоцитарного ген лейкемии(PML) нахромосоме 15, транслокация обозначается как T (15; 17) (q22 ; q12). RAR рецепторов зависит отретиноевой кислотыдля регуляции транскрипции.

Четыре других перестановок гена были описаны в сплавленияRARα APL впромиелоцитарного пальцем цинка лейкемии(PLZF), нуклеофозмина(НПМ), ядерного матрикса связаны(NUMA), илипреобразователь сигнала и активатор транскрипции 5б(STAT5B) генов. Все эти перестановки ATRA-чувствительной, за исключением PLZF / RARα, который устойчив к ATRA.

Слияние PML и RAR создает гибридный белок с измененными функциями. Этот гибридный белок связывается с повышенным сродством к сайтам на ДНК клетки, блокируя транскрипцию и дифференциации гранулоциты. Это достигается путем усиления взаимодействия ядерных совместно репрессор (NCOR) молекулы и гистондеацетилазы (HDACL).Хотя хромосомные транслокации с участиемRARα Считается, что исходное событие, дополнительных мутаций, необходимых для развития лейкемии.

APL наиболее различимы черта настоящего явной коагулопатии (ДВС) на момент постановки диагноза. Геморрагический диатез связано с расширенной фибринолитической активности в связи с аннексина II гиперэкспрессия и экспрессия тканевого фактора аномальным промиелоциты.

Hypergranular форме APL особенностипедик клетки. Этот термин применяется к этим бластных клеток из-за наличия многочисленныхстержней Auerвцитоплазме. Накопление этих стержней Ауэр дает появление хвороста, из которых клетки получают свое имя.

Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза:

Симптомы включают в себя:

• Усталость, слабость, одышка (отанемии)-снижение нормальныхкрасных кровяных клетокпроизводства или отсутствия там.
• Легко синяки и кровотечения (от тромбоцитопении икоагулопатии), который вызывает свертывание крови
• Лихорадка и инфекции (из-за отсутствия нормальных белых клеток крови)
• Увеличение селезенки может вызвать незначительные неприятные ощущения в животе

Кроме того, острый лейкоз промиелоцитарного часто ассоциируется с кровотечения, вызванныедиссеминированного внутрисосудистого свертывания(ДВС). Он характеризуется быстрым ростом незрелыхбелых кровяных клетокв результате быстрого прогрессированиязлокачественныхклеток и толпы костного мозга. Это приведет к очень низкимкрасных кровяных клеток(анемия) и низкие тромбоциты, которые могут привести к серьезным кровотечением.

Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза:

Острый лейкоз промиелоцитарного можно отличить от других видов борьбы с отмыванием денег на основе морфологического изучениякостного мозгаили биопсии, а также установить характерные перестановки.Для постановки окончательного диагноза необходимо тестирование дляPML / слияния геновRARα. Это может быть сделано путемполимеразной цепной реакции(ПЦР),люминесцентные в гибридизация(FISH), или обычныйцитогенетикипериферической крови или костного мозга. Эта мутация включает транслокации хромосом долго руку от 15 до 17.

RARα является членом ядерного семейство рецепторов, его лиганд,ретиноевой кислотыявляется одной из формвитамина Аи действует как регулятор транскрипции ДНК на нескольких сайтах.

Мониторинг рецидивов с использованием ПЦР тесты дляPML / стенограмма RARα позволяет раннего повторного лечения которых успешно во многих случаях.

Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза:

Эффективно лечение рубомицином либо рубомицином в комбинации с цитозаром, проведение которого в полной дозе возможно при уменьшении кровоизлияний и повышении уровня тромбоцитов.

При остром промиелоцитарном лейкозе врачу следует иметь в виду частоту ДВС-синдрома, существование в связи с ним тримбоцитопении потребления, необходимость использования контрикала, гепарина, свежезамороженной плазмы для подавления ДВС-синдрома.

Поскольку нередко при этой форме острого лейкоза наблюдается глубокая нейтропения, больного госпитализируют в палату-изолятор. В первые дни наблюдения за таким больным, если нет тромбоцитной массы, для снижения кровоизлияний используют большие дозы преднизолона, препятствующего выходу протеолитических ферментов из клеток, и контрикал по 80 000-100 000 ЕД несколько раз в сутки внутривенно капельно как антипротеолитическое средство и средство, помогающее поддерживать нормальную гемодинамику, что необходимо в случаях тяжелой интоксикации. ДВС-синдром требует применения гепарина по 1000-2000 ЕД каждые 2-4 ч внутривенно. Кровотечения, обусловленные ДВС-синдромом, останавливает наряду с большими дозами контрикала игепарина переливание больших количеств свежезамороженной плазмы - 600 мл и более одномоментно струйно.

Переливания тромбоцитной массы по 2-4 дозы 2-3 раза в неделю - мероприятие, необходимое для достаточной цитостатическои терапии как при промиелоцитарном, так и при других формах лейкоза с глубокой тромбоцитопенией (ниже 20 Ч 103 в 1 мкл). При повышении уровня тромбоцитов применение рубомицина или рубомицина с цитозаром в комбинации «5 + 2» или «7 + 3» становится менее опасным. Рубомицин в этих курсах вводят в суммарной дозе 120-200 мг на курс за 3-5 дней. При отсутствии тромбоцитной массы приходится вводить рубомицин в малых дозах (20-40 мг в день), добавляя преднизолон, переливая контрикал; можно использовать 6-меркаптопурин в сочетании с преднизолоном и винкристином, но достижение ремиссии становится существенно менее вероятным.

Переливания эритроцитной массы или отстоя цельной крови при остром промиелоцитарном лейкозе производят лишь по жизненным показаниям (появление гемодинамических нарушений); они возможны лишь после подавления геморрагического синдрома, так как усиливают ДВС-синдром. При остром промиелоцитарном лейкозе цитостатические препараты, ведущие к ликвидации лейкемических клеток, являются основным средством стойкого подавления ДВС-синдрома.

Плохие результаты дает цитостатическая терапия при острых нелимфобластных лейкозах, которые какое-то время текут с относительно невысоким процентом бластов в костном мозге, но с парциальной цитопенией или с панцитопенией, а именно те формы, которые по классификации относят к так называемой миелопоэтической дисплазии. На стадии невысокого бластоза и в период лейкемизации процесса он, как правило, не контролируется цитостатиками, назначаемыми в комбинации или по отдельности. Процент улучшений при этих формах острого лейкоза - не более 20%.

Лишь в 10% случаев удается достичь улучшения при так называемых вторичных острых нелимфобластных лейкозах, развивающихся у лиц, лечившихся цитостатиками и облучением или только цитостатиками от лимфогранулематоза, рака и других заболеваний. Такие улучшения короткие и продолжаются примерно 3 месяца.

Малопроцентная форма острого лейкоза не требует активного лечения цитостатическими препаратами. Лечение ограничивается назначением небольших доз стероидных гормонов (20 мг/сут), или подключением на 10-14 дней каждого месяца к этому лечению небольших доз 6-меркаптопурина (100 мг), если он не вызывает нарастания нейтропении, или небольших доз цитозара (10 мг/сут). Чаще всего такие больные нуждаются в поддержании показателей красной крови, гемоглобина приблизительно на уровне 8,3 г/л с помощью повторных переливаний эритроцитной массы (лучше замороженной).

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) до недавнего времени считался наиболее неблагоприятным вариантом острого миелоидного (ОМЛ): ранняя летальность составляла 20-30%. Важность быстрой диагностики острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) обусловлена его ассоциацией с синдромом ДВС, часто приводящим к внутричерепным кровоизлияниям на фоне проведения цитостатической терапии.

Применение транс-ретиноевой кислоты (all-trans-retinoic acid, ATRA) - пример использования первого дифференцирующего агента, эффективного при лечении злокачественных заболеваний. В отличие от цитостатических препаратов, ATRA индуцирует пролиферацию патологического клона, его созревание и конечную дифференцировку. При этом полная ремиссия (ПР) достигается у 90-95% больных, причем дифференцирующая терапия лишена побочных эффектов, свойственных химиотерапии (прежде всего не развивается аплазия кроветворения).

Стабилизация и улучшение состояния пациентов достигается в течение нескольких дней. Биологический эффект ATRA не ограничивается de novo острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ); при использовании препарата у больных с рецидивом заболевания после проведения химиотерапии полной ремиссии (ПР) достигается в 85-90% случаев.

Несмотря на очевидные преимущества , терапия ATRA не лишена потенциальных осложнений. У 10% больных может развиться летальный исход вследствие тромботических осложнений и развития так называемого синдрома ретиноевой кислоты, в 25% случаев возникают острый респираторный дистресс-синдром или эндотоксический шок. Для синдрома ретиноевой кислоты характерны лихорадка, одышка, появление периферических отеков с увеличением массы тела, плеврального и перикардиального выпота; гипотензия, иногда развивается почечная недостаточность.

При отсутствии лечения осложнение всегда фатально. С целью профилактики и лечения используются короткие курсы глюкокортикостероидов в высоких дозах (дексаметазон по 10 мг дважды в сутки в течение 3 и более дней).

Монотерапия ATRA не является достаточной: у большинства больных на фоне продолжающегося лечения персистирует молекулярный маркер болезни PML/RAR-a, и в течение нескольких месяцев развивается рецидив заболевания. В связи с этим на фоне индукции или в раннем постиндукционном периоде применяется химиотерапия, обычно комбинация антрациклинового антибиотика и цитарабина.

В последние годы для индукции ремиссии часто используется идарубицин в комбинации с ATRA. Больные, получающие длительную поддерживающую терапию в виде химиотерапии или альтернирующей терапии ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами, имеют более высокую длительную безрецидивную выживаемость. Это является принципиальным отличием от других форм ОМЛ, при которых проведение поддерживающей терапии после интенсивной консолидации обычно не улучшает показатели выживаемости.

Несмотря на впечатляющие результаты , достигнутые после введения в практику ATRA, у 40% больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) развивается рецидив. Достижение второй полной ремиссии (ПР) у таких пациентов, так же как и при других вариантах ОМЛ, является сложной задачей. При раннем рецидиве (в течение 6-12 месяцев) больные, как правило, резистентны к ретиноидам. При достижении второй полной ремиссии (ПР) единственным шансом на излечение может быть интенсификация в виде аллогенной или аутологичной миелотрансплантации.

Внедрение в клиническую практику ATRA настолько улучшило результаты терапии, что в последние годы острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) расценивается как наиболее прогностически благоприятный вариант острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (при комбинации ATRA и химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 50-60%).

С аномальным увеличением числа промиелоцитов среди которых 98% несут трансклокацию t(15;17) и фузионный ген PML/RARα.

Острый промиелолейкоз — неотложное состояние, его диагностика и лечение должны быть проведены немедленно!

Распространенность

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается как у детей, так и у взрослых — 3-9% и 10-15% от общего числа острого миелолейкоза. Возрастной максимум 35-50 лет. Жители и выходцы из Испании и некоторых провинций Китая болеют чаще.

Причины

Точная причина появления злокачественного клона промиелоцитов не известна. Не выявлена связь с влиянием внешней среды. Не развивается на фоне других заболеваний костного мозга ( , ).

Частота острого промиелоцитарного лейкоза после химио- и/или радиотерапии (например, после рака груди или лимфомы) — 1,7-5,8%.

Патогенез

Перенос гена рецептора ретиноевой кислоты типа α (RARα) с 17-й на 15-ю хромосому и объединение его с PML — геном промиелоцитарного лейкоза приводят к нарушению созревания клеток крови и активному их делению.

Ретиноевая кислота — это одна из форм витамина А в теле.

Ген RARα (retinoic acid receptor alfa) регулирует считывание участков ДНК ответственных за дифференциацию клеток крови. RARα заблокирован молекулами SMRT и N-coR, образует комплекс с mSin3-гистондеацеталазой (HDАC). В нормальных условиях минимальные дозы ретиноевой кислоты разъединяют блокирующий комплекс, что ведет к считыванию информации с ДНК и нормальному созреванию клеток крови.

PML ген отвечает за удлинение времени жизни промиелоцитов и их деление.

Объединенный (фузионный) ген PML-RARα уже не реагирует на ретиноевую кислоту, дифференцировка клеток останавливается на уровне промиелоцита и запускается деление тех же промиелоцитов.

Другие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе:

• NUMA1/RARα
• PLZF/RARα
• STAT5B/RARα
• NPM1/RARα
• PRKAR1A/RARα
• FIP1L1/RARα
• NABP1/RARα

STAT5B/RARα и PLZF/RARα — не реагируют на лечение ретиноевой кислотой.

Как и у остальных подвидов острого миелолейкоза, при промиелоцитарном лейкозе находят другие генетические изменения (кроме описанных выше), но они не оказывают влияние ни на прогноз, ни на лечение.

Нарушение свертываемости крови

Азурофильные гранулы промиелоцитов содержат тканевой фактор и другие ферменты, активирующие и фибринолиз, так запускается синдром дисеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) , гиперфибринолиз, неспецифический протеолиз.

10-20% случаев смерти при остром промиелоцитарном лейкозе вызваны кровотечением.

Причины кровотечений при остром промиелоцитарном лейкозе:

1. активности факторов свертывания крови

• активация внешнего пути свертывания крови через повышенный уровень тканевого фактора
• число рецепторов на промиелоцитах к
• выделение опухолевого прокоагуляционного фактора и цистеиновых протеиназ способных непосредственно активировать фактор X (Стюарта-Прауэра)

2. активация фибринолиза — процеса растворения тромба

• аномальные промиелоциты при остром промиелоцитарном лейкозе содержат тканевой и урокиназный активаторы плазминогена (uPA, tPA) и очень высокое количество аннексина II, регулирующего выработку тканевого активатора плазминогена
• гранулоцитарные протеазы (эластазы) прямо расщепляют фибриноген

3. секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкин I и ) эндотелием (внутренней выстелкой сосудов)

• повышенная экспрессия тканевого фактора на эндотелии
• сниженная экспрессия тромбомодулина
• повышенный синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-1

Все эти изменения приводят к типичным находкам в анализе свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе (читайте ниже).

Классификация

• классический острый промиелоцитарный лейкоз
• микрогранулярный — вариантный острый промиелоцитарный лейкоз, атипичные промиелоциты с мелкими гранулами, характерный вид ядра

Симптомы

Наиболее характерный симптом острого промиелоцитарного лейкоза — кровотечение (геморрагический синдром) :

• быстрое образование синяков, даже после минимальной травмы или при ее отсутствии
• мелкие точечные кровоизлияния на коже (петехии)
• длительные кровотечения после мелких ранений
• кровоизлияния под слизистую оболочку глаза (конъюнктиву)
• частые повторные кровотечения из носа
• кровь при чистке зубов
• кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт и мочеполовые органы, реже в головной мозг и легкие

Следствием кровотечений будет — снижение уровня в крови и . Симптомы анемии — усталость, быстрая утомляемость, одышка.

Присоединяются инфекционные осложнения — тяжелые воспаления ( , ), которые плохо или вообще не реагируют на лечение антибиотиками.

Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза появляются быстро (несколько недель-месяцев) и быстро прогрессируют.

Диагностика

• в 80% случаев количество ниже нормы (менее 4*10 9 /л) — это
• — повышенное число лейкоцитов в крови (более 10*10 9 /л) — наблюдают при микрогранулярной форме или в запущенных случаях острого промиелоцитарного лейкоза, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе
• уровни гемоглобина и эритроцитов снижены в результате кровопотерь
• часто ниже 50*10 9 /л
• характерна панцитопения — снижение всех видов клеток в крови
• в мазке крови находят аномальные промиелоциты

Свертываемость крови

• продукты деградации фибрина

Исследование красного костного мозга

При подозрении на наличие у пациента острого промиелоцитарного лейкоза обязательно проводится исследование красного костного мозга, материал получают или .

• гистологическое исследование костного мозга при остром промиелоцитарном лейкозе: повышенная клеточность с преобладанием аномальных промиелоцитов — более 20% всех клеток

• гипергрануляционная форма острого промиелоцитарного лейкоза (90%) — палочки Ауэра в цитоплазме, некоторые клетки содержат палочки Ауэра в связках (faggot cells), гранулы резко положительны на миелопероксидазу
• микрогранулярная форма (гипогранулярная, вариантная) — клетки промиелоцитов не содержат видимых в световом микроскопе гранул, реже азурофильные зерна и палочки Ауэра, иногда положительная реакция на нафтол-ацетат эстеразу, похож на моноцитарный лейкоз
• характер бластных клеток аналогичен таковым при М1 и М2 вариантах острого миелолейкоза

• иммунофенотип — характерный, но не достаточен для постановки диагноза: CD33+, CD13+, CD15-, CD34-; HLA-DR±; микрогранулярная форма CD34+, CD2+
• цитогенетика — анализ на PML/RARα методом ПЦР — как для подтверждения диагноза так и для прогноза успешности лечения ретиноевой кислотой
• исследование трансклокации t(15;17) методом FISH

Неблагоприятные прогностические факторы

• лейкоциты 10*10 9 /л
• тромбоциты ↓40*10 9 /л
• возраст 60 лет

Лечение

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза начинают немедленно, при первом же подозрении на диагноз, не дожидаясь результатов исследования PML/RARα.

Индукционная терапия

Обязательно контроль уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, D-димеров, АЧТВ, продуктов деградации фибрина с интервалом 8-12 часов. Индукционная терапия длится до 3-х месяцев.

ATRA 45 мг/м 2 в сутки разделенная на 2 дозы до достижения гематологической ремиссии + идарубицин 12 мг/м 2 на 2, 4, 6, 8 дни

Консолидационная терапия

1. цитозинарабинозид 1 г/м 2 1 раз в сутки 4 дня + идарубицин 5 мг/м 2 ×1 раз в сутки 4 дня
2. митоксантрон 10 мг/м 2 1 раз в сутки + этопозид 100 мг/м 2 1 раз в сутки 5 дней
3. цитозинарабинозид 150 мг/м 2 каждые 8 часов подкожно 5 дней + идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день 1 день + тиогуанин 70 мг/м 2 3 раза в день 5 дней

После достижения консолидационной терапией молекулярной ремиссии — два года удерживающего лечения с периодическим введением ретиноевой кислоты, иногда в комбинации с химиотерапией.

ретиноевая кислота 15 дней каждые 3 месяца +/- метотрексат +/- 6 меркаптопурин

Поддерживающее лечение

• переливание тромбоконцентрата при тромбоцитах ниже 30*10 9 /л, при высоком риске — менее 50*10 9 /л
• фибриноген при гипофибриногенемии — уровне фибриногена в крови менее 2 г/л
• низкомолекулярный гепарин (в профилактической дозе) при высоком уровне D-димеров
• кислота транексамовая 100 мг/кл в сутки для профилактики фибринолиза
• после начала лечения нормализуются в течении 2-3 недель

Синдром ретиноевой кислоты

Синдром ретиноевой кислоты (ATRA-синдром, синдром дифференциации, RAS — retinoic acid syndrome) — специфическое осложнение лечения ретиноевой кислотой острого промиелоцитарного лейкоза. Результат массированного выхода лейкозных промиелоцитов из костного мозга.

Симптомы: повышение температуры тела, задержка жидкости с отеками и увеличением веса, и перикардиальной полостях, одышка, инфильтраты в легких. Развивается легочная, почечная, печеночная или мультиорганная недостаточность.

Лечение синдрома ретиноевой кислоты только в отделении интенсивной терапии — дексаметазон 10 мг каждые 12 часов, иногда с временной отменой ретиноевой кислоты.

Рецидив

Успехи в лечении промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой к сожалению не абсолютны, у 20% пациентов развивается рецидив — возвращение заболевания. Гематологическому рецидиву всегда предшествует молекулярный, поэтому настолько важно контролировать наличие PML-RARα гена.

Общепринятого протокола лечения рецидива острого промиелоцитарного лейкоза нет:

• ретиноевая кислота + интенсивная химиотерапия
• трансплантация костного мозга
• гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)
• триоксид мышьяка (As 2 O 3 , Trisenox)

Прогноз

После завершения консолидационной терапии острого промиелоцитарного лейкоза 90% пациентов находятся в состоянии молекулярной ремиссии — т.е. отсутствует измененный ген PML-RARα. Вероятность рецидива 7,6-20% в зависимости от прогностических факторов.

Полное выздоровление наблюдается в 75-85% острого промиелоцитарного лейкоза.

Острый промиелоцитарный лейкоз — причины и механизмы появления, симптомы, диагностика и лечение was last modified: Январь 22nd, 2019 by Мария Бодян