Коровкина Е. С., Костинов М. П.

ФГБНУ "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Минздрава России, Москва

МКБ-10:

XXI.Z20-Z29.Z23.8

Статья посвящена проблеме профилактики менингококковой инфекции в России и за рубежом, представлены данные об особенностях эпидемического процесса. Приведен обзор существующих средств вакцинопрофилактики менингококковой инфекции на современном этапе. Показано влияние четырехвалентной менингококковой конъюгированной вакцины Menactra на проявления эпидемического процесса менингококковой инфекции, в том числе у детей первых лет жизни.

вакцинация, менингококковая инфекция, менингококковые вакцины

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 60-68.

М енингококковая инфекция (МИ) - острое антропо- нозное инфекционное заболевание, возбудителем которого является бактерия Neisseria meningitidis (менингококк). В соответствии с антигенными свойствами полисахарида капсулы менингококка выделяют 12 серогрупп (А, В, С, X, Y , Z , W (В новой номенклатуре болезней серогруппа W 135 переименована в W ( Harrison O . B ., Claus H ., Jiang Y ., Bennettet J . S ., et al . Emerg Infect Disease . 2013; 19: 566- 73).) , 29 E , К, Н, L , I), из них 6 (A , B , C , Y , X, W ) вызывают большинство случаев генерализованной МИ во всем мире .

В настоящее время случаи МИ регистрируют более чем в 150 странах мира, в том числе и в России. Самые высо­кие показатели заболеваемости МИ отмечают на Африкан­ском континенте, где находится гиперэндемичная зона - так называемый менингитный пояс, простирающийся к югу от Сахары, от Сенегала на западе до Эфиопии на востоке и включающий 14 стран .

Эпидемический процесс МИ характеризуется пери­одическими подъемами заболеваемости, которые воз­никают через длительные межэпидемические периоды (10- 30 лет и более) и обусловлены, как правило, одной из серогрупп менингококка. Предпосылками для перио­дической активации эпидемического процесса МИ служат серогрупповое разнообразие возбудителя, широкая цир­куляция менингококка среди населения в виде бессимп­томного носительства, интенсификация миграционных про­цессов .

До последнего времени эпидемические вспышки МИ вызывали менингококки групп А, В и С . В стра­нах "менингитного пояса" до 2010 г. и начала про­ведения массовой иммунизации от менингококковой инфекции до 80- 85% всех случаев заболевания вы­зывали менингококки серогруппы А. При этом эпиде­мические подъемы заболеваемости отмечали каждые 7- 14 лет . В настоящее время доля заболеваний, вызванных менингококком серогруппы А, на Африкан­ском континенте резко снизилась, что связано с ши­роким применением менингококковых вакцин А и А+С . В 1990- 2000 гг. в странах Западной Европы (Ве­ликобритания, Франция, Швеция, Нидерланды), США, Канаде и Новой Зеландии доминировали менингококки серогрупп В и С .

Однако с начала 2000- х гг. в разных странах мира (Бур­кина- Фасо, Нигерия, Нигер, Бенин, Саудовская Аравия, Канада, Нидерланды, Австралия) в этиологической струк­туре генерализованных форм МИ (ГФМИ) отмечается зна­чительное увеличение доли заболеваний (до 30- 50%), обусловленных менингококком серогруппы W , который ранее редко был причиной ГФМИ . Вспышки МИ, вы­званной менингококком серогруппы W , зарегистрированы в 2015- 2017 гг. в Чили, Великобритании, Швеции, Австралии и Франции .

Спорадическая заболеваемость МИ связана с менинго­кокками, принадлежащими к разным серогруппам, среди них наиболее часто встречаются менингококки серогрупп А, В, C , Y , W .

Известно, что более 20% населения являются здоровыми носителями N . meningitidis , что определяет формирование адаптивного иммунитета к циркулирующим менингококкам .

Для МИ свойственна зимне- весенняя сезонность, однако вспышки заболеваемости могут возникать независимо от сезона года. Это характерно для вновь организуемых дет­ских коллективов (дошкольные и учебные учреждения), а также при формировании новых коллективов подростков и людей молодого возраста (колледжи, вузы, военные ча­сти). В организованных коллективах возможность зараже­ния восприимчивых определяют длительность (не менее 3- 5 ч) и близость (на расстоянии не более 1 м) общения с источником инфекции, как правило, в условиях переуплот­ненных спальных помещений. Особо следует отметить, что наиболее высокий уровень заболеваемости МИ как в период эпидемического распространения, так и в межэпидемиче­ский период регистрируют среди детей раннего возраста и подростков .

Основной особенностью эпидемического процесса МИ в Российской Федерации в последние десятилетия является неуклонное снижение заболеваемости, например, за по­следние 5 лет (с 2012 по 2016 г.) показатель не превышает 1 на 100 тыс. населения . Установлено, что среди заболевших ГФМИ доля детей до 14 лет (включительно) составляет >69%, а показатель детской заболеваемости превышает заболеваемость взрослых в 13 раз . Осо­бенно уязвимой возрастной группой являются дети первых 5 лет жизни. В 2016 г. на них пришлось 56,6% всех заре­гистрированных в Российской Федерации случаев ГФМИ (388 случаев из 685) . При этом наибольшее число забо­левших ГФМИ детей в возрасте до 5 лет - первого года жизни (176 из 388) .

Показано, что в структуре младенческой смертности от инфекционных болезней МИ стабильно занимает 3- е ме­сто после кишечных инфекций и септицемии, а показатели летальности достигают 23% в группе детей до года вклю­чительно . Причиной летальных исходов часто яв­ляется фульминантная менингококкемия, при которой раз­вивается клиническая картина инфекционно- токсического шока (ИТШ). В 90% случаев смерть пациента наступает в течение 1 сут после поступления в стационар и не всегда имеется возможность своевременно провести диагности­ческие, терапевтические и реанимационные процедуры .

Медико- социальное значение МИ определяют быстрота развития инфекционного процесса, тяжесть и непредска­зуемость течения ГФМИ, высокая вероятность летального исхода болезни (неснижаемый популяционный уровень летальности составляет 10- 15%) и значительная частота инвалидизации . Значителен и экономиче­ский ущерб от МИ. В 2016 г. в Российской Федерации МИ по величине причиненного экономического ущерба заняла 19- е место среди всех инфекционных болезней, а сам ущерб оценен в 286 642,4 тыс. руб. . Вакцинопрофилактику МИ в России проводят по эпидемическим показаниям с учетом эпидемической ситуации и в эпидемическом очаге при на­личии 2 и более случаев ГФМИ .

Таким образом, представленные данные позволяют кон­статировать период спада заболеваемости МИ в России при естественной динамике эпидемического процесса, так как плановая вакцинация отсутствует. Однако частота генерали­зованных форм инфекции и стабильно высокие показатели летальности, особенно у детей, а также генетическая измен­чивость возбудителя заболевания и смена доминирующей серогруппы за короткий период времени определяют необ­ходимость дальнейшего поиска наиболее действенных мер профилактики МИ .

Позиция Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по вопросам профилактики МИ заключается в сле­дующем: химиопрофилактика может предотвратить вто­ричные случаи заболевания в эпидемическом очаге, но, поскольку их доля составляет только 1- 2% всех регистри­руемых случаев МИ, проведение химиопрофилактики не может оказать большого влияния на течение эпидемиче­ского процесса. Учитывая широкую распространенность здорового носительства менингококка среди населения, применение химиотерапевтических средств для его эли­минации практически невозможно. Поэтому иммунизация с использованием безопасных и эффективных вакцин явля­ется единственным рациональным подходом в борьбе с МИ .

Согласно позиции ВОЗ, массовая вакцинация против МИ рекомендована в высокоэндемичных (заболеваемость ГФМИ >10 на 100 тыс. населения) и эндемичных регионах (забо­леваемость 2- 10 на 100 тыс.) . В странах с годовой за­болеваемостью <2 на 100 тыс. населения вакцинация про­тив МИ рекомендуется в определенных группах риска. К ним относят детей, подростков и молодых взрослых в закрытых коллективах (например, в школах- интернатах, военных ла­герях и т.д.), работников бактериологических лабораторий, имеющих риск экспозиции к менингококкам. Люди, путеше­ствующие в высокоэндемичных регионах мира, должны быть привиты против распространенных в данных регионах серогрупп возбудителя. Также вакцинация против МИ должна быть предложена всем пациентам, имеющим синдром пер­вичного или вторичного иммунодефицита, асплению, дефи­цит терминальных компонентов системы комплемента, ВИЧ- инфекцию .

В настоящее время для профилактики МИ используют 2 типа вакцин.

1. Полисахаридные вакцины - двухвалентные (серогрупп А и С), трехвалентные (серогрупп А, С и W ) и четырех­валентные (серогрупп А, С, Y и W ). Однако полисахаридные вакцины имеют ряд существенных недостатков. Они ока­зались малоэффективными для предупреждения МИ у де­тей первых 2 лет жизни, так как полисахариды относятся к Т- независимым антигенам. Кроме того, на введение та­ких полисахаридных вакцин не формируется долгосрочный и стойкий (клеточный) иммунный ответ .

2. Конъюгированные вакцины по сравнению с полисахаридными вакцинами обладают рядом преимуществ: они более иммуногенны, снижают уровень носительства менин­гококка и при проведении плановой вакцинации обеспечи­вают формирование коллективного иммунитета. Кроме того, конъюгированные вакцины более эффективны в группе де­тей младшего возраста (до 2 лет), поскольку они содержат Т- зависимые антигены и формируют стойкий (клеточный) иммунный ответ.

Первыми были лицензированы конъюгированные менингококковые вакцины на основе N . meningitidis серогруппы C (Meningitec , Menjugate и NeisVac - C ), предназначенные для вакцинации детей в возрасте от 2 мес, подростков и взрос­лых. Исследования иммуногенности этих препаратов у здо­ровых взрослых и подростков показали значимое нарастание титра антител через 1 мес после вакцинации, а также высо­кую иммуногенность у младенцев и детей младшего возраста, в том числе при совместном применении с другими вакцинами . На данный момент вакцинация против N. meningitidis серогруппы С детей младшего возраста включена в националь­ные программы иммунизации 16 стран Европы . С 2005 г. стали доступны квадривалентные менингококковые вакцины ACWY - Menactra , Menveo и Nimenrix . Рандомизированное контролируемое сравнительное исследование иммунологи­ческой эффективности конъюгированной (Menactra ) и полисахаридной (Menomune ) вакцин, проведенное в двух группах по 423 человек в возрасте 11- 18 лет, показало, что через 28 дней после вакцинации защитные титры антител к антигенам всех 4 серогрупп N . meningitidis были выявлены у 97% приви­тых при использовании обеих вакцин. Аналогичные результаты получены и в другом исследовании, проведенном в возрастных группах 19- 55 лет (1280 участников были привиты конъюгированной вакциной и 1098 - полисахаридной) .

В декабре 2010 г. новая конъюгированная вакцина про­тив менингококка группы А (MenAfriVac ) была применена на всей территории Буркина- Фасо, а также в некоторых райо­нах Мали и Нигера для целевой группы в возрасте от 1 года до 29 лет. По состоянию на июнь 2015 г. вакцинацией были охвачены 220 млн человек в 16 странах Африки. Предпо­лагается, что она будет не только обеспечивать длительную защиту вакцинированных людей, но и обеспечивать коллек­тивный иммунитет. Кроме того, термостабильность препа­рата позволяет использовать его в условиях стран Африки. Ожидается, что благодаря широкому охвату прививками це­левой группы в возрасте от 1 года до 29 лет эпидемии МИ, вызванные N. meningitidis серогруппы А, в этом регионе Аф­рики будут ликвидированы .

Важно отметить, что разработка полисахаридных вак­цин против менингококка серогруппы В невозможна из- за антигенной мимикрии с полисахаридами нервной ткани человека: существует перекрестная реактивность антител к модифицированному полисахариду группы B с тканевыми антигенами мозга новорожденного .

Начиная с 2014 г., после регистрации четырехвалент­ной (A , C , Y , W ) полисахаридной конъюгированной вакцины (Menactra , компания "Санофи Пастер", Франция), в Российской Федерации появилась возможность актив­ного вмешательства в эпидемический процесс МИ путем расширения показаний к применению специфической вакцинопрофилактики в рамках календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям . Menactra - это комбинированная четырехвалентная конъюгированная менингококковая вакцина, содержащая капсульные полисахариды N . meningitidis серогрупп A , C , Y , W , кото­рые индивидуально конъюгированы с белком- носителем (очищенный анатоксин C . diphtheriae ) . Учитывая осо­бую актуальность проблемы МИ у детей раннего возраста в Российской Федерации, для оценки иммуногенности и безопасности четырехвалентной (A , C , Y , W ) менингококковой конъюгированной вакцины Menactra было про­ведено предрегистрационное многоцентровое открытое клиническое исследование у детей в возрасте 9- 23 мес. В исследование были включены 100 детей в возрасте 9- 23 мес, проживающих в Екатеринбурге, Санкт- Петербурге, Перми и Мурманске . Клиническое исследование ста­вило своей целью оценить долю привитых с защитным уров­нем антител (≥1:8) и выраженность иммунного ответа через 1 мес после законченного курса вакцинации двумя дозами вакцины Menactra с интервалом 3- 6 мес, а также профиль безопасности вакцины после каждой вакцинации . Иммуногенность вакцины оценивали по уровню бактери­цидных антител, которые определяли до и после вакци­нации. Анализ результатов исследования показал, что че­рез 1 мес после двукратного введения вакцины Menactra доля детей с защитным уровнем антител составила 93- 99% для серогрупп A , C , Y , W ; вакцинация вызвала на­растание концентрации защитных антител ко всем 4 серогруппам. При этом защитный уровень бактерицидных антител до вакцинации регистрировали к менингококку серогрупп: А - в 40% случаев, С - 5%, Y - 4%, W - 7%, а после вакцинации - в 99; 92,9; 93,9 и 98,0% случаев соот­ветственно. Результаты исследования соответствовали дан­ным о безопасности и иммуногенности вакцины Menactra , полученным ранее в других странах в аналогичных возраст­ных группах . В России хорошо изучены эффективность и безопасность совместного применения четырехвалентной конъюгированной менингококковой вакцины серогрупп A , C , Y , W (Menactra ) с другими вакцинными препаратами - для иммунизации здоровых детей и детей с различными от­клонениями в состоянии здоровья . В данных ра­ботах показано, что у большинства привитых (93,8- 96,7%) четырехвалентной конъюгированной вакциной против МИ поствакцинальный период проходил бессимптомно и гладко . Показана хорошая переносимость иммунизации четырехвалентной конъюгированной вакци­ной Menactra и при совместном ее применении с другими вакцинными препаратами у здоровых детей разных воз­растных групп и у пациентов с отклонениями в состоянии здоровья различной степени выраженности .

В целом в исследованиях было зафиксировано от 8,3 до 14,2% случаев поствакцинальных реакций, которые оцени­вались как слабой степени выраженности . Пре­валировали местные реакции, доля общих поствакцинальных реакций не превышала 2,7- 3,3%. Одновременно как общие, так и местные поствакцинальные реакции в разных иссле­дованиях были отмечены у 2- 2,3% пациентов . Следует отметить, что поствакцинальные реакции (местные и общие) одинаково часто регистрировали как у здоровых, так и у детей с нарушенным состоянием здоровья . Иммунизация против MИ детей с аллергическими заболева­ниями, в том числе в сочетании с другими вакцинными пре­паратами, также не приводила к развитию каких- либо реак­ций или присоединению острых респираторных инфекций в поствакцинальном периоде .

Накопленный практический опыт вакцинации против МИ в России и мире нашел отражение в разработанных клиниче­ских рекомендациях . Согласно имеющимся клиническим рекомендациям , вакцинация против МИ рекомендована следующим группам населения: людям, проживающим в усло­виях скученности (закрытые коллективы, общежития, армей­ские казармы); сотрудникам исследовательских, промышлен­ных и клинических лабораторий, регулярно подвергающимся воздействию N . meningitidis , находящегося в растворах, спо­собных образовывать аэрозоль; людям с иммунодефицитным состоянием, включая функциональную и анатомическую асплению, а также с дефицитом системы комплемента и пропердина ; ВИЧ- инфицированным с клиническими проявлениями иммунодефицита ; людям, перенесшим операцию кохлеарной имплантации; больным с ликвореей; туристам и людям, выезжающим в гиперэндемичные по МИ регионы, такие как страны Африки, расположенные к югу от Сахары; студентам различных вузов, особенно проживающим в общежитиях или гостиницах квартирного типа; призывни­кам и новобранцам .

Преимущества вакцины Menactra , как и других совре­менных конъюгированых полисахаридных вакцин, состоят в том, что они способны активировать Т- клеточное звено иммунитета, формировать длительную клеточную память, а при массовой иммунизации детского населения значи­тельно влиять на снижение уровня носительства и способ­ствовать сокращению заболеваемости МИ. При этом белок- носитель- конъюгат и полисахариды вакцины являются мощными иммуногенами, которые стимулируют как антителообразование, так и активизацию неспецифических факто­ров защиты . Вакцинация не только сопровождается защитой от конкретной инфекции, но также временно может восстановить дефекты в иммунном статусе привитого, что приводит к уменьшению частоты обострений сопутствующей патологии и/или присоединения респираторных инфекций.