Кардиотонические средства I Кардиотони́ческие сре́дства

Общим свойством К. с. является положительное на сердце, т.е. способность повышать силу сердечных сокращений, в результате чего происходит увеличение ударного объема и сердечного выброса. Объем в конце диастолы, давление наполнения желудочков, легочное и системное под влиянием К. с. могут снижаться.

Добутамин (Dobutaminum; синоним: добутрекс, инотрекс) вводят внутривенно капельно взрослым и детям со скоростью 2,5-10 мкг/кг в 1 мин. Скорость и длительность введения регулируют и зависимости от эффекта. Скорость введения не должна превышать 15 мкг/кг в 1 мин . Форма выпуска: флаконы, содержащие по 0,25 г препарата. Хранение: сп. Б.

Дофамин (Dofaminum; синоним допамин и др.) применяют внутривенно капельно. Начальная скорость введения взрослым и детям 1-5 мкг/кг в 1 мин . При необходимости скорость введения увеличивают взрослым до 10-25 мкг/кг в 1 мин , детям - до 7 мкг/кг в 1 мин . Высшая доза: 1 г в сутки. Форма выпуска: ампулы по 5 мл 0,5% и 4% раствора (25 или 200 мл препарата в ампуле). Хранение: сп. Б.

Библиогр. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии, с. 197, М., 1988; Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии, М., 1987.

II Кардиотони́ческие сре́дства (cardiotonica; Кардио- + греч. tonos напряжение)

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Кардиотонические средства" в других словарях:

- (cardiotonica; кардио + греч. tonos напряжение) лекарственные средства, оказывающие положительное инотропное влияние на миокард (напр., сердечные гликозиды) … Большой медицинский словарь

- (ЖНВЛС) перечень лекарственных средств, утверждаемый Правительством Российской Федерации в целях государственного регулирования цен на лекарственные средства. Перечень ЖНВЛС охватывает практически все виды медицинской помощи,… … Википедия

I Адреномиметические средства (adrenomimetica; адрено [Рецепторы] + греч. mimētikos подражающий, воспроизводящий; син. адреномиметики) лекарственные средства, воспроизводящие эффекты стимуляции адренорецепторов их естественными эндогенными… … Медицинская энциклопедия

ГЛАВА 22 СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГЛАВА 22 СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Сократимость (инотропизм) - главная функция рабочих кардиомиоцитов. Благодаря ей сердце выполняет насосную функцию и доставляет к периферическим тканям необходимое для их нормаль-

ного функционирования количество крови. Снижение насосной функции сердца проявляется сердечной недостаточностью (острой и хронической). Для стимуляции сократимости миокарда применяют кардиотонические средства.

22.1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Кардиотонические средства (средства, увеличивающие сократимость миокарда, средства с положительным инотропным эффектом) действуют непосредственно на рабочие кардиомиоциты, стимулируя их сократительную активность.

Сокращение миоцитов - результат взаимодействия сократительных белков - актина и миозина (рис. 22-1). Их ассоциации препятствует тропонин С. Ионы Са 2+ ингибируют тропониновый комплекс и тем самым увеличивают ассоциацию актина и миозина (таким образом, сократимость кардиомиоцитов - кальцийзависимый процесс).

Движение ионов через клеточные мембраны происходит двумя основными способами: через ионные каналы (по электро-хими- ческому градиенту), и посредством активного транспорта (симпорт или антипорт вне зависимости от электрохимического градиента). Ионы Са 2+ входят в кардиомиоциты через кальциевые каналы (рецепторозависимые или потенциалозависимые), а выводятся из кардиомиоцитов при помощи кальций-натриевого антипорта (3 Na+ в обмен на 1 Са 2+). В цитоплазме кардиомиоцитов Са 2+ образует комплекс с кальмодулином. Кроме того, при помощи АТФ-зависимого транспортера, Са 2+ проходит через мембрану саркоплазматического ретикулума, где депонируется (секвестируется), связываясь с белком кальсеквестрином. Саркоплазматический ретикулум может секвестрировать значительные количества кальция. Десеквестрация Са 2+ из саркоплазматического ретикулума происходит через так называемые рианодиновые рецепторы (кальциевые каналы мембраны саркоплазматического ретикулума). Этот процесс стимулируют поступающие извне ионы Са 2+ . Процесс сокращения кардиомиоцитов происходит следующим образом. Деполяризация мембран кардиомиоцитов (открытие натриевых каналов и вход ионов Na+ в клетку) инициирует последующее открытие потенциалозависимых кальциевых каналов. Ионы Са 2+ входят из межклеточного пространства в кардиомиоциты и, стимулируя рианодиновые рецепторы саркоплазматического ретикулума, вызывают десеквестрацию Са 2+ . В цитоплазме ионы Са 2+

Рис. 22-1. Механизмы действия кардиотонических средств разных групп

связываются с тропонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Это приводит к увеличению ассоциации актина и миозина. В результате этого взаимодействия кардиомиоцит сокращается.

Среди существующих в настоящее время кардиотонических средств можно выделить препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения концентрации Са 2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (сердечные гликозиды, β 1 -адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа), а также препараты, увеличивающие сократимость миокарда за счет увеличения чувствительности тропонина к ингиби- рующему действию Са 2+ - сенситайзеры кальция (левосимендан).

Традиционно кардиотонические средства подразделяют на две группы:

Сердечные гликозиды (кардиотонические средства гликозидной структуры);

Кардиотонические средства негликозидной структуры.

Сердечные гликозиды

Эта группа препаратов введена в медицинскую практику в 1785 году Уильямом Уитерингом. За более чем двухсотлетнюю историю применения сердечных гликозидов отношение к ним менялось от восторженного до скептического. До наших дней эта группа средств не утеряла значимости, хотя в настоящее время сердечные гликозиды не расценивают в качестве основной группы средств, применяемых при сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды - средства растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием. Их получают из растительного лекарственного сырья - наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстистой), строфанта (гладкого, Комбе), ландыша майского, горицвета весеннего, морского лука и др. В связи с этим сердечные гликозиды принято классифицировать по источникам получения.

Гликозиды наперстянки: дигоксин (дилакор*, диланацин*, ланикор*), ацетилдигоксин β (новодигал*), ла на т о - з и д С (цедигалан*), дигитоксин;

Гликозиды строфанта Комбе: у а б а и н ** (строфантин Г**);

Гликозиды ландыша майского: коргликон**, конваллатоксин ** .

Из перечисленных препаратов в настоящее время применяют только гликозиды наперстянки - дигоксин, ацетилдигоксин β и ланатозид, а также гликозид строфанта Комбе уабаин ** .

Молекула сердечного гликозида состоит из гликона (сахаристой части) и агликона, или генина (несахаристой части). Гликон состоит из моносахаридов, которых у разных гликозидов может быть от 1 до 4 (1 - у конваллятоксина**, 2 - у строфантина, по 3 - у дигоксина и дигитоксина и 4 - у целанида*). При попадании в организм происходит последовательное отщепление сахаридов от гликона и образование вторичных гликозидов, также обладающих фармакологической активностью. Этим обусловлена высокая продолжительность цир- куляции сердечных гликозидов в системном кровотоке (даже самых короткодействующих). Таким образом, гликон определяет преимущественно фармакокинетические свойства сердечных гликозидов (способность к кумуляции, всасывание, экскреция).

Агликон (несахаристая часть, генин) имеет стероидную структуру. Он состоит из циклопентанопергидрофенантрена, соединенного с ненасыщенным лактоновым кольцом. Эта часть сердечных гликози- дов (благодаря высокой липофильности) способна легко преодолевать гистогематические барьеры (в том числе - ГЭБ), вызывая различные фармакологические эффекты. Таким образом, агликон определяет преимущественно фармакодинамические свойства сердечных гликозидов.

Воздействуя на сердце, сердечные гликозиды вызывают положительный инотропный эффект (кардиотоническое действие), отри- цательный хронотропный, отрицательный дромотропный, а также положительный батмотропный эффекты.

Положительный инотропный эффект (от греч. inos - волокно, мускул, tropos -направление), кардиотоническое действиие - увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). В кардиомиоцитах после возбуждения клетки для восстановления потенциала покоя транспортный фермент магнийзависимая К + -, Na + -АТФаза осуществляет активный обменный транспорт (антипорт) Na + и К + в соотношении 3:2 (Na + выводится из кардиомиоцита, а К + активно транспортируется в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами К+-, Na + -АТФазы, нарушая ее транспортную функцию. К + перестает доставляться в кардиомиоциты и его концентрация в клетке снижается (гипокалийгистия). Na + перестает выводиться из кардиомиоцитов и его концентрация увеличивается (гипернатрийгистия). Увеличение концентрации Na +

в кардиомиоцитах вызывает деполяризацию мембран кардиомиоцитов и приводит к открытию потенциалозависимых кальциевых каналов. Наряду с этим нарушается функция Na + -, Са 2+ -антипорта, что способствует накоплению Са 2+ в цитоплазме кардиомиоцитов (гиперкальцийгистия). Гиперкальцийгистия стимулирует десеквестрацию Са 2+ из саркоплазматического ретикулума и ингибирование тропонина С. Увеличивается ассоциация актина и миозина, т.е. сила сердечных сокращений.

Положительный инотропный эффект приводит к усилению и укорочению систолы, в результате чего увеличивается сердечный выброс.

Отрицательный хронотропный эффект (греч. ehronos - время) - брадикардия (урежение частоты сердечных сокращений). Этот эффект (наряду с укорочением систолы в результате положительного инотропного эффекта) приводит к удлинению диастолы. При этом создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда и удлиняется период коронарного кровотока. Таким образом, комбинация положительного инотропного и отрицательного хронотропного эффектов устанавливает более экономный режим работы сердца (с минимальным увеличением потребления миокардом кислорода).

Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos - дорога) - снижение проводимости возбуждения. Под действием сердечных гликозидов скорость проведения возбуждения (по интернодальным пучкам) от синусового к атриовентрикулярному узлу снижается. Кроме того, существенно сокращается и проведение через атриовентрикулярное соединение (вплоть до полной атриовентрикулярной блокады).

Механизмы отрицательного хронотропного и отрицательного дромотропного эффектов сходны и в значительной степени зависят от способности сердечных гликозидов повышать тонус блуждающих нервов. Механизм ваготонического действия сердечных гликозидов состоит из трех компонентов.

Сердечные гликозиды проникают через ГЭБ и прямо стимулируют ядро блуждающего нерва.

Сердечные гликозиды инициируют кардио-кардиальный рефлекс. Стимулируя чувствительные окончания блуждающего нерва в миокарде, увеличивают афферентацию в продолговатый мозг и повышают тонус ядра блуждающего нерва.

Сердечные гликозиды инициируют барорецепторный прессорно-депрессорный рефлекс. Ввиду оказываемого гликозидами положительного инотропного эффекта, увеличивается сердечный выброс. Это приводит к стимуляции барорецепторов дуги аорты и каротидных клубочков. Увеличивается афферентация в ядро солитарного тракта, приводящая к увеличению тонуса ядра блуждающего нерва.

Повышение тонуса ядра блуждающего нерва приводит к увеличению нисходящих тормозных холинергических влияний (через М 2 -холинорецепторы) на узлы проводящей системы. Снижение автоматизма синусового узла («водитель ритма первого порядка») приводит к отрицательному хронотропному действию. Снижение проводимости через атриовентрикулярный узел приводит к отрицательному дромотропному действию.

Влияние сердечных гликозидов на автоматизм сердца неоднородно. Так, автоматизм водителей ритма сердечные гликозиды угнетают (за счет ваготонического действия). Автоматизм желудочков (типичных кардиомиоцитов и волокон Пуркинье) сердечные гликозиды повышают за счет прямого действия (гипокалийгистия, гиперкальцийгистия). Повышение автоматизма желудочков при передозировке сердечных гликозидов может приводить к образованию эктопических очагов и возникновению желудочковых экстрасистол.

Влияние сердечных гликозидов на возбудимость также неоднородно и зависит от доз. В малых дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда (увеличивают возбудимость миокарда - поло- жительный батмотропный эффект, от греч. bathmos - порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость миокарда.

Диуретическое действие - важный экстракардиальный эффект сердечных гликозидов. Оно связано с ингибированием К + -, Na + - АТФазы базальных мембран эпителиоцитов почечных канальцев. В результате этого снижается реабсорбция натрия и эквивалентных количеств воды. Кроме того, диурез может повышаться в виду уменьшения застойных явлений в почечной паренхиме и нормализации ее функционирования. В целом, применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности положительно отражается на гемодинамике: снижается застой в периферических тканях, уменьшаются периферические отеки, преднагрузка на сердце и одышка.

Общие показания к применению сердечных гликозидов - сердечная недостаточность (хроническая и острая) и тахисистолическая

форма мерцательной аритмии. Более детальные показания к применению сердечных гликозидов обусловлены инидивидуальными свойствами препаратов. Так, уабаин * целесообразно применять при острой сердечной недостаточности, поскольку его вводят только внутривенно, он имеет короткий латентный период (2-10 мин). Дигоксин можно применять как при острой сердечной недостаточности (внутривенное введение, латентный период 5-30 мин), так и при хронической сердечной недостаточности (прием внутрь, латентный период 30-120 мин), а также при тахисистолической форме мерцательной аритмии (прием внутрь).

К побочным эффектам сердечных гликозидов относят желудочковые экстрасистолы, атриовентрикулярную блокаду, тошноту, рвоту, диарею, расстройства зрения (в том числе ксантопсия - изменение цветоощущения в желтом и зеленом спектре); расстройства психики (возбуждение, галлюцинации), нарушения сна, головные боли.

Поскольку сердечные гликозиды - средства растительного происхождения, в процессе производства лекарственных препаратов проводят многократную биологическую стандартизацию как растительного сырья, так и препаратов. Это обусловлено тем, что растительное сырье содержит ферменты, превращающие гликозиды друг в друга (например, первичные «генуинные» гликозиды превращаются в более стойкие вторичные). Таким образом, активность разных гликозидов из одного и того же растительного сырья может существенно различаться. При биостандартизации проводят оценку активности сырья или препарата в сравнении со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в «лягушачьих ЕД». Одна лягушачья ЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 лягушачьих ЕД; 1 г семян строфанта - 2 000 лягушачьих ЕД; 1 г дигитоксина - 8 000-10 000 лягушачьих ЕД; 1 г целанида - 14 000-16 000 лягушачьих ЕД; а 1 г строфантина - 44 000-56 000 лягушачьих ЕД. Реже для стандартизации используют кошачьи и голубиные ЕД.

Дигоксин (ланикор*) - гликозид наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). Среди сердечных гликозидов его наиболее широко применяют в клинической практике. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ (степень и скорость всасывания из таблеток, выпускаемых различными фирмами, варьирует). Биодоступность

дигоксина при введении внутрь составляет 60-85%. Связь с белками плазмы крови - 25-30%. Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде (70-80% от принятой дозы) выводится почками; t 1/2 - 32-48 ч. У больных с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается (необходимо уменьшение дозы). Дигоксин назначают внутрь при хронической сердечной недостаточности и тахисистолической форме мерцательной аритмии, а также внутривенно при острой сердечной недостаточности. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20-30 мин и достигает максимума через 3 ч. Действие после прекращения приема препарата при нормальной функции почек продолжается 2-7 дней. Ввиду длительного t 1/2 и способности связываться с белками плазмы, при применении дигоксина существует риск материальной кумуляции и интоксикации.

Ацетилдигоксин β (новодигал*) - ацетилированное производное дигоксина. По фармакодинамике и основным фармакокинетическим параметрам мало отличается от дигоксина. Всасывается в тонкой кишке. В процессе прохождения через кишечную стенку

практически полностью деацетилизируется, достигает системного кровотока уже в виде дигоксина. Ацетильная группа выполняет функцию переносчика и увеличивает резорбцию препарата.

Ланатозид С (целанид) - первичный (генуинный) гликозид из листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). Сходен с дигоксином. При введении внутрь имеет меньшую, чем дигоксин, биодоступность (30-40%). Связывается с белками плазмы крови на 20-25%. В ходе метаболических изменений ланатозида образуется дигоксин. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов, t 1/2 - 28-36 ч. Применяют по тем же показаниям, что и дигоксин. Оказывает более «мягкий» эффект (лучше переносится пожилыми больными).

Дигитоксин - гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea). До недавнего времени его широко применяли в клинической практике. Липофильное неполярное соединение, поэтому полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность - 95-100%). С белками плазмы крови связывается на 90-97%. При приеме внутрь латентный период составляет 2-4 ч, максимальный эффект развивается через 8-12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы - 14-21 дней. Дигитоксин метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой. Кроме того, частично экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтерогепатической рециркуляции (снова реабсорбируется и поступает в печень); t 1/2 составляет 4-7 дней. Применяют внутрь при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях. Вследствие перечисленных выше фармакокинетических особенностей (высокая степень связывания с белками плазмы, медленный метаболизм, длительная циркуляция в системном кровотоке) препарат обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. В связи с этим при применении дигитоксина риск возникновения интоксикации гораздо выше, чем при применении других гликозидов наперстянки.

Уабаин ** (строфантин Г**) - гликозид из семян строфанта гладкого (Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe), полярное соединение, практически не всасывается из ЖКТ, в связи с чем его вводят внутривенно. Имеет короткий латентный период (действие проявляется через 2-20 мин, достигая максимума через 30-120 мин и продолжается 1-3 дней). Связь с белками плазмы составляет около 40%, практически не метаболизируется в организме и выводится

почками в неизмененном виде. Применяют при острой сердечной недостаточности (или при хронической сердечной недостаточности III-IV функционального классов) и тахисистолической мерцательной аритмии в качестве средства скорой помощи. Вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы. Ввиду относительно непродолжительной циркуляции в системном кровотоке, уабаин ** меньше, чем гликозиды наперстянки, кумулирует и создает риск возникновения интоксикации.

Коргликон* - препарат, содержащий ряд гликозидов из листьев ландыша (Convallaria majalis). По характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие. Применяют при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно медленно (в растворе глюкозы).

Вследствие выраженной способности сердечных гликозидов к материальной кумуляции и небольшой широты их терапевтического действия, при применении этой группы кардиотоников высок риск интоксикации.

Гликозидная интоксикация проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. К кардиальным проявлениям относят желудочковую экстрасистолию и атриовентрикулярную блокаду. Желудочковые экстрасистолы возникают в результате повышения автоматизма, вызываемого гипокалийгистией и гиперкальцийгистией. Частота их возникновения увеличивается при гипокалиемии и гипомагниемии, которую может вызвать применение петлевых и тиазидовых диуретиков. Желудочковые экстрасистолы могут протекать по принципу бигеминии (экстрасистола после каждого нормального сердечного сокращения) или тригеминии (экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца). Атриовентрикулярная блокада (частичная или полная) - результат отрицательного дромотропного действия, он обусловлен усилением вагусных влияний на сердце. Наиболее частая причина смерти при интоксикации сердечными гликозидами - фибрилляция желудочков (беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450-600 в минуту, быстро приводящие к асистолии - остановке сердца).

Наиболее эффективные средства при интоксикации гликозидами наперстянки - препараты антител к дигоксину. При желудочковых экстрасистолиях применяют блокаторы натриевых каналов класса

IB (фенитоин*, лидокаин), поскольку они действуют избирательно на желудочки, снижая автоматизм и не снижая сократимость, атриовентрикулярную проводимость. При атриовентрикулярной блокаде применяют атропин. Он блокирует М 2 -холинорецепторы сердца, препятствуя тормозному действию блуждающего нерва на атрио-вентрикулярную проводимость. Для восполнения дефицита ионов калия и магния применяют калия хлорид и комбинированные препараты калия и магния - панангин ** и аспаркам ** . Ионы магния активируют К + -, Na + -АТФазу, способствуя транспорту ионов калия в кардиомиоциты.

Для связывания ионов кальция в системном кровотоке внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б). Для восстановления активности К+-АТФазы применяют донатор сульфгидрильных групп унитиол. Благодаря наличию сульфгидрильных (тиоловых) групп он связывается дисульфидными мостиками с гликозидом, освобождая тем самым тиоловые группы АТФазы (это приводит к восстановлению ее транспортной функции).

Кардиотонические средства негликозидной структуры

Эта группа средств появилась в клинической практике в 80-е годы прошлого века. В течение некоторого времени на эту группу возлагались надежды как на группу препаратов, способную заменить сердечные гликозиды (с этой целью были созданы негликозидные кардиотоники для приема внутрь - дофаминомиметик ибопамин, ингибитор фосфодиэстеразы-III милринон*). Однако в тех дозах, в которых применяют негликозидные кардиотоники, их побочные и токсические эффекты выражены ярче и проявляются чаще, чем у сердечных гликозидов. При длительном применении негликозидные кардиотоники повышают летальность. В связи с этим в настоящее время группа кардиотонических средств негликозидной структуры применяется в качестве средств скорой помощи (кратковременно) при острой (декомпенсированной) сердечной недостаточности. По механизму действия их классифицируют на три группы.

Агонисты β 1 -адренорецепторов:

- β 1 -адреномиметики - добутамин;

Дофаминомиметики - д о п а м и н;

Ингибиторы фосфодиэстеразы III типа - милринон*;

Сенситайзеры кальция - левосимендан.

Добутамин - β 1 -адреномиметик. Стимулируя β 1 -адренорецепторы миокарда, активирует GS-белки, которые увеличивают активность аденилатциклазы. В результате увеличивается образование цАМФ из АТФ. Накапливающийся в кардиомиоцитах цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, способствующие открытию кальциевых каналов. Это повышает вход Са 2 в кардиомиоциты и усиливает десеквестрацию Са 2+ из саркоплазматического ретикулума. Увеличивается сила сердечных сокращений (при этом частота сокращений, автоматизм и проводимость увеличиваются в меньшей степени). Добутамин вводят внутривенно капельно (или с использованием инфузионного насоса) со скоростью 2,5-10 (но не более 40) мкг/кг/мин. Доза и скорость инфузии зависят от степени гемодинамических расстройств. Препарат обладает быстрым и коротким действием (начинает действовать через 1-2 мин, а максимальный эффект развивается через 10 мин). Метаболизируется с образова- нием 3-О-добутамина и быстро выводится через почки (t 1/2 - 2 мин). Основная сфера применения - острая сердечная недостаточность или острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны тахикардия, аритмии (как желудочковая, так и наджелудочковая).

Допамин - дофаминомиметик, предшественник норадреналина. Его кардиотоническое действие, как и у добутамина, обуслов- лено стимуляцией β 1 -адренорецепторов. Однако в отличие от добутамина, мало влияющего на тонус периферических сосудов, допамин в небольших дозах расширяет сосуды почек и брыжейки (за счет стимуляции дофаминовых рецепторов), а в высоких дозах повышает тонус периферических сосудов, оказывая прессорное действие (стимуляция α-адренорецепторов). Сочетание кардиотонического и прессорного эффектов обусловливает применение допамина при острой сердечнососудистой недостаточности, кардиогенном (а также послеоперационном, инфекционно-токсическом, анафилактическом) шоке. Вводят допамин внутривенно капельно со скоростью 4-10 (но не более 20) мкг/кг/мин. Препарат обладает быстрым, но коротким действием (5-10 мин). Среди побочных эффектов отмечают сужение периферических сосудов, тахикардию, аритмию, тошноту, рвоту.

Милринон ** - ингибитор фосфодиэстеразы кардиомиоцитов (фосфодиэстераза-III). Угнетение фосфодиэстеразы-III приводит к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ и активации цАМФ-зависимых протеинкиназ, открывающих кальциевые каналы.

Увеличивается концентрация ионов Са 2+ в кардиомиоцитах и усиливаются сокращения миокарда. За счет неизбирательного угнетения фосфодиэстеразы ангиомиоцитов милринон оказывает сосудорасширяющее действие, снижая ОПСС и постнагрузку. Препарат применяют внутривенно для кратковременной терапии острой сердечной недостаточности, резистентной к другим кардиотоникам. Вначале вводят «нагрузочную дозу» 50 мкг/кг (в течение 10 мин), затем - поддерживающую дозу 0,375-0,75 мкг/кг/мин. В качестве побочных эффектов отмечают аритмогенное действие, ангинальные боли, тромбоцитопению.

Левосимендан относят к новой группе негликозидных кардиотонических средств - сенситайзерам кальция (несколько раньше был разработан пимобендан ** , использующийся в настоящее время только в Японии).

Группа сенситайзеров отличается от описанных выше групп кардиотонических средств тем, что не увеличивает внутриклеточную концентрацию Са 2+ и, таким образом, в меньшей степени способствует возникновению аритмий, обусловленных гиперкальцийгистией (поздняя постдеполяризация). Левосимендан связывается с N-кон- цевой частью тропонина С, повышая его аффинитет к ионам Са 2+ . При этом ингибирование тропонина С и увеличение сократительной активности миофиламентов происходят без увеличения концентрации кальция в кардиомиоцитах. Взаимодействие левосимендана с тропонином С осуществляется только в период систолы. Таким образом, левосимендан, повышая интенсивность систолы, не препятствует полному расслаблению желудочков в диастолу. В связи с этим потребность миокарда в кислороде при применении левосимендана возрастает в меньшей степени, чем при применении других негликозидных кардиотоников. Не исключено, что левосимендан обладает способностью ингибировать фосфодиэстеразу-III, однако эта способность проявляется в дозах, значительно превышающих терапевтические. Ценное свойство левосимендана - способность активировать АТФ-зависимые калиевые каналы ангиомиоцитов. Это приводит к расширению сосудов большого круга кровообращения (снижение постнагрузки и преднагрузки на сердце), а также к расширению коронарных сосудов (увеличение оксигенации миокарда). Эти эффекты чрезвычайно необходимы при сердечной недостаточности. Левосимендан обладает быстрым и непродолжительным действием, в связи с чем его применяют внутривенно капельно. Вначале вводят

нагрузочную дозу 24 мкг/кг в течение 10 мин, затем поддерживающую дозу 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Среди побочных эффектов отмечают только гипотензию и головную боль.

22.2. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Сердечная недостаточность обусловлена нарушением насосной функции сердца и ухудшением гемодинамики периферических органов и тканей, проявляющихся явлениями застоя. При этом недостаточность насосной функции сердца может быть результатом систолической или диастолической дисфункции.

Систолическая дисфункция (уменьшение фракции выброса левого желудочка) возникает в результате первичного уменьшения сократи- тельной активности миокарда. Снижение сократимости при этом может быть обусловлено коронарогенными поражениями сердца (инфаркт миокарда, миокардиодистрофии), миокардитами, кардиомиопатиями.

Диастолическая дисфункция обусловлена вторичной перегрузкой миокарда (увеличением преднагрузки или постнагрузки на сердце) при относительно сохранной сократимости миокарда. Это можно наблюдать при клапанных пороках сердца, гипертонической болезни, артериовенозных шунтах. Позже присоединяется систолическая дисфункция.

Симптоматика сердечной недостаточности зависит от преимущественной локализации процесса. Так, недостаточность левых отделов сердца приводит к застойным явлениям в малом круге кровообращения (острая левожелудочковая недостаточность проявляется острым отеком легких), а недостаточность правых отделов сердца приводит к застойным явлениям в большом круге кровообращения и гипоксии периферических тканей. При этом у пациентов возникают акроцианоз (цианоз кожи и слизистых оболочек), гипостатические периферические отеки. Кроме того, застой в большом круге кровообращения приводит к повышению давления в легочных капиллярах и нарушению газообмена в легких. В результате возникает одышка. Распространенность сердечной недостаточности в популяции составляет 1,5-2%, с возрастом этот показатель увеличивается. Так, у людей старше 65 лет она встречается уже в 6-10% случаев.

По длительности течения сердечной недостаточности различают хроническую (застойную) сердечную недостаточность и острую сердечную недостаточность.

Средства фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности

Хроническая (застойная) сердечная недостаточность обычно характеризуется прогрессирующим течением, при котором усугубляются общие застойные явления, а также возникает изменение геометрии левого желудочка, обозначаемое термином «ремоделирование» (гипертрофия стенки, дилатация камеры, регургитация через митральный клапан). Ремоделирование, в свою очередь, приводит к еще большему увеличению гемодинамической нагрузки на миокард, и еще большему снижению насосной функции сердца и дальнейшему нарастанию явлений застоя.

Существуют различные классификации хронической (застойной) сердечной недостаточности. Наиболее распространена классификация по степени тяжести (функциональная) Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA):

I функциональный класс - бессимптомное течение при обычной физической нагрузке, появление симптомов при значительной нагрузке;

II функциональный класс - появление симптомов при умеренной нагрузке;

III функциональный класс - появление симптомов при легкой (незначительной) физической нагрузке;

IV функциональный класс - появление симптомов в покое.

В основе прогрессирования сердечной недостаточности лежит активация нейрогуморальных систем: симпато-адреналовой, ренин- ангиотензин-альдостероновой, системы эндотелина, вазопрессина, натрийуретического пептида и др. Наиболее взаимосвязаны из вышеупомянутых - симпато-адреналовая и ренин-ангиотензиновая системы, поскольку они оказывают друг на друга взаимное активирующее влияние (стимуляция β 1 -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата стимулирует секрецию ренина, а ангиотензины повышают тонус симпатической нервной системы) (рис. 22-2).

Застой в большом круге кровообращения снижает перфузию почечной паренхимы. Снижение давления в приносящем сосуде юкстагло- мерулярного аппарата приводит к усилению выделения ренина. Ренин, поступая в системный кровоток, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который под действием АПФ переходит в ангиотензин II. Ангиотензин II играет существенную роль в прогрессировании сердечной

Рис. 22-2. Механизмы прогрессирования сердечной недостаточности и некоторые препараты, применяемые для ее лечения

недостаточности. Стимулируя АТ 1 -рецепторы резистивных сосудов, он повышает их тонус и увеличивает постнагрузку на сердце (способствуя вторичной перегрузке сердца и его ремоделированию). Стимуляция АТ 1 -рецепторов коры надпочечников ангиотензинном II увеличивает выделение в кровь альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм), вызывающего задержку Na+ и воды. Это, в свою очередь, способствует возникновению отеков, увеличению преднагрузки и ремоделирование сердца. В миокарде ангиотензин II может превращаться в ангиотензин III, который стимулирует фибротические процессы и тем самым усу- губляет ремоделирование. Кроме того, ангиотензин II повышает тонус симпатической нервной системы и активирует симпато-адреналовую систему. Это приводит к стимуляции адренореактивных структур в сердечно-сосудистой системе. Стимуляция α-адренорецепторов резистивных сосудов (так же как и стимуляция АТ 1 -рецепторов) повышает их тонус и увеличивает постнагрузку. Стимуляция β 1 -адренорецепторов миокарда приводит к аритмиям, увеличению потребности миокарда в кислороде (и, таким образом, усилению гипоксии миокарда, что содействует ремоделированию), гибернации сократительных кардиомиоцитов (уменьшение сократимости вследствие гипоксии). Стимуляция β 1 -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации выделения ренина и стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Существенный вклад в прогрессирование хронической застойной сердечной недостаточности вносят другие регуляторные системы. Так, увеличение объема внеклеточной жидкости и уменьшение сердечного выброса приводит к нарушению функционирования так называемых «сенсоров объема». Недостаточная импульсация «сенсоров высокого давления» приводит к увеличению продукции вазопрессина (суживает сосуды и задерживает воду). Кроме того, снижается выработка натрийуретических пептидов (расширяют сосуды и выводят Na+ и воду). В результате происходит повышение тонуса сосудов и задержка воды и электролитов. Это еще больше усугубляет диастолическую перегрузку миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.

Основная стратегия в фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности - замедление прогрессирования заболевания ЛС, влияющими на разные звенья его патогенеза. Прямая стимуляция сократимости миокарда кардиотоническими средствами при этом играет далеко не ведущую роль. Средства, применяемые в

комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности, представлены следующими группами препаратов:

Ингибиторы АПФ;

Диуретики;

β-адреноблокаторы;

Сердечные гликозиды;

Вазодилататоры.

Кроме того, в комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности можно применять антиагреганты, антикоа- гулянты, антиаритмические средства, препараты витаминов и др.

Ингибиторы АПФ назначают всем больным сердечной недостаточностью, связанной с систолической дисфункцией (фракция выброса ≤35-40%). Наиболее часто при сердечной недостаточности назначают эналаприл и лизиноприл (возможно также применение фозиноприла и периндоприла). При этом следует учитывать, что симптоматический эффект ингибиторов АПФ проявляется медленно (иногда спустя несколько недель или месяцев). Эффективность этих препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности обусловлена тем, что они прерывают один из главных механизмов прогрессирования заболевания. Ингибируя АПФ, они нарушают образование ангиотензина II. Уменьшение воздействия ангиотензина II на сосуды приводит к снижению постнагрузки на сердце. Уменьшение воздействия ангиотензина II на надпочечники снижает явления вторичного гиперальдостеронизма (это способс- твует снижению преднагрузки на сердце). Уменьшение вторичной перегрузки сердца уменьшает процесс ремоделирования и, таким образом, замедляет прогрессирование заболевания. Установлено, что применение ингибиторов АПФ уменьшает смертность больных. При назначении ингибиторов АПФ больным с сердечной недостаточностью применяют тактику «титрования доз». Она предполагает назначение препарата в низкой дозе (например 2,5 мг эналаприла или лизиноприла 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы (дозу удваивают каждые 3-7 дней) до терапевтической. Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами АПФ, можно условно разделить на 2 группы: связанные с подавлением образования ангиотензина II (гипотензия, ухудшение функции почек и задержка калия), и связанные с накоплением кининов (ангионевротический отек и сухой кашель). Последние развиваются у 5-15% лиц, принимающих ингибиторы АПФ. Симптомы, связанные с накоплением кининов, не

купируются противокашлевыми средствами, не проходят самопроизвольно и являются основанием для отмены препаратов.

Кроме ингибиторов АПФ при хронической застойной сердечной недостаточности возможно назначение б л о к а т о р о в а н г и - отензиновых рецепторов (лозартан). Теоретически эти препараты способны более полно, чем ингибиторы АПФ, «выключать» ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поскольку ангиотензин II может образовываться не только в системном кровотоке под влиянием АПФ, но и в тканях, откуда выделяется в системный кровоток в готовом виде. Однако в настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих о превосходстве блокато- ров ангиотензиновых рецепторов над ингибиторами АПФ. В связи с этим блокаторы рецепторов ангиотензина II целесообразно назначать в случае непереносимости больными ингибиторов АПФ (например, тем больным, у которых ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель).

Диуретики. В отличие от ингибиторов АПФ диуретики оказывают очень быстрый (в течение нескольких дней и даже часов) симптоматический эффект. Диуретики обеспечивают адекватный контроль водного баланса (выведение избытка воды приводит к снижению отеков и массы тела). Кроме того, нормализуя электролитный баланс, диуретики создают предпосылки для успешного применения других групп средств. Монотерапия сердечной недостаточности диуретиками неэффективна. Выбор диуретика и его доза зависит от степени задержки жидкости. Назначение диуретиков начинают с низких доз (20-40 мг фуросемида) и при необходимости дозу увеличивают под контролем снижения массы тела (0,5-1 кг в сутки). Основная опасность применения петлевых и тиазидовых диуретиков состоит в их способности вызывать гипокалиемию и гипомагниемию, что может усилить проаритмическое действие сердечных гликозидов. Для компенсации гипокалиемии возможно использование препаратов калия и магния. Однако более целесообразно применение калий-магний сберегающих диуретиков. Их применение переносится больными лучше, чем применение препаратов калия и магния. Особого внимания заслуживает использование антагонистов альдостерона. Антагонист альдостерона спиронолактон традиционно относят к медленнодействующим диуре- тикам с низкой диуретической эффективностью. Однако в условиях вторичного гиперальдостеронизма при хронической застойной сердечной недостаточности этот препарат может действовать быстро и эффективно. Кроме того, ценное свойство спиронолактона - калий-магний

сберегающее действие. Как показали статистические исследования, применение спиронолактона снижает смертность и риск повторных госпитализаций. В целом порядок назначения диуретиков при хрони- ческой застойной сердечной недостаточности может быть следующим. При значительной задержке жидкости назначают петлевой диуретик фуросемид в комбинации с антагонистом альдостерона спиронолактоном. Избыток жидкости эффективно выводится фуросемидом. За это время начинает проявляться диуретический эффект спиронолактона, после чего петлевой диуретик может быть отменен.

β-А д р ено б лок а т о р ы. Применение этой группы препаратов при сердечной недостаточности может показаться парадоксальным, учитывая тот факт, что одно из свойств β-адреноблокаторов - отрицательный инотропный эффект. Однако статистические мультицентровые исследования показали, что применение β 1 -адреноблокаторов метопролола и бисопроло- л а,а также применение α-, β-адреноблокатора карведилола приводит к значительному снижению смертности и риска повторных госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. Следует особо отметить, что β-адреноблокаторы не применяют при выраженных признаках декомпенсации, а также при IV функциональном классе сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью I функционального класса β-адреноблокаторы снижают риск нарастания нарушений кровообращения. Наиболее выраженное улучшение состояния наблюдают при назначении β-адреноблокаторов пациентам с сердечной недостаточностью II и III функциональных классов (со снижением фракции выброса ≤ 35-40%). Эффективность β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности обусловлена их способностью устранять активацию нейрогуморальных систем прогрессирования заболевания. Здесь возможны несколько механизмов: блокада β 1 -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - одной из главных систем, вовлеченных в прогрессирование сердечной недостаточности. Расширение периферических сосудов (за счет уменьшения их стимуляции ангиотензинном II) приводит к уменьшению нагрузки на сердце. Блокада β 1 -адренорецепторов миокарда препятствует избыточной стимуляции сердца циркулирующим адреналином и норадреналином в области синаптических окончаний. Это снижает риск возникновения аритмий. Блокада β 1 -адренорецепторов миокарда приводит к «дегибернации» сократительных кардиомиоцитов.

В условиях гипертрофии стенки желудочков, кардиомиоциты пребывают в состоянии гипоксии (рост коронарных сосудов отстает от увеличения массы кардиомиоцитов). Продолжительный дисбаланс доставки/потребления кислорода приводит к обратимой диссинергии, при которой морфологически неповрежденные кардиомиоциты перестают сокращаться. Возникают участки «спящего» миокарда (гибернация). Гибернация приводит к уменьшению сердечного выброса.

Применение β 1 -адреноблокаторов (особенно в комбинации с ингибиторами АПФ) восстанавливает баланс доставки/потребления. Сократительная активность «спящих» (гибернированных) кардиомиоцитов восстанавливается. Этим объясняется (парадоксальная на первый взгляд) способность β-адреноблокаторов увеличивать фракцию выброса, уменьшая функциональный класс сердечной недостаточности. Как видно из перечисленного, позитивные свойства β-адреноблокаторов - результат блокады β 1 -адренорецепторов. Применение неселективных блокаторов (пропранолол) нежелательно ввиду их способности блокировать β 2 -адренорецепторы и повышать ОПСС. Теоретически преимущество карведилола состоит в его способности блокировать α 2 -адренорецепторы и понижать постнагрузку на сердце. Однако реальные преимущества карведилола перед метопрололом и бисопрололом не доказаны. Назначение β-адреноблокаторов лицам с сердечной недостаточностью II-III функциональных классов проводят крайне осторожно: только после полной компенсации водноэлектролитного баланса и по принципу «титрования» доз, начиная с очень малых (1,25 мг бисопролола в сутки; 12,5 мг метопролола в сутки; 3,125 мг карведилола дважды в сутки). При хорошей переносимости дозы β-адреноблокаторов удваивают каждые 2-4 нед. В качестве побочных эффектов β-адреноблокаторов отмечают гипотензию (наиболее возможна при применении карведилола за счет блокады а 2 -адренорецепторов), задержку жидкости и нарастание сердечной недостаточности в начале терапии (задержка жидкости возникает на 3-5 сут, явления сердечной недостаточности могут нарастать в первые 1-2 нед), брадикардию и атрио-вентрикулярную блокаду. Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при хронической застойной сердечной недостаточности - признаки декомпенсации, атриовентрикулярная блокада II-III степени, выраженная брадикардия, выраженная задержка жидкости, бронхоспазм.

Сердечные гликозиды в настоящее время не рассматривают как ведущую группу препаратов для лечения хронической

застойной сердечной недостаточности. Их применение не увеличивает выживаемость. Дигоксин уменьшает симптомы сердечной недостаточности, улучшает качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке, он заметно стабилизирует состояние больных (особенно при признаках декомпенсации или мерцании предсердий). Назначение дигоксина лицам со скрытой дисфункцией левого желудочка или с сердечной недостаточностью I функционального класса нецелесообразно. Препарат применяют главным образом в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками и β-адреноблокаторами. При этом не используют насыщающих схем дигитализации. Как начальная, так и поддерживающая доза дигоксина достаточно низкая и обычно составляет 0,25 мг/сут. При таком способе назначения уровень дигоксина в плазме крови не поднимается выше 2 нг/мл, в связи с чем побочные эффекты отмечают крайне редко.

В а з о д и л а т а т о р ы (изосорбида динитрат и гидралазин) оказывают фармакотерапевтическое действие при хронической застойной сердечной недостаточности за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки на сердце. При этом не исключено, что изосорбида динитрат ингибирует патологический рост кардиомиоцитов, замедляя ремоделирование, а гидралазин обладает некоторыми антиоксидантными свойствами. Применение вазодилататоров при хронической застойной сердечной недостаточности не имеет самостоятельного значения. Их назначают только в случае невозможности применения ингибиторов АПФ (например, при выраженной почечной недостаточности или гипотензии).

Средства фармакотерапии острой сердечной недостаточности

Острая сердечная недостаточность может возникать либо в результате декомпенсации хронической сердечной недостаточности, либо в результате значительных морфологических поражений сердца (острый инфаркт миокарда, операции на сердце). Острая левожелудочко- вая недостаточность проявляется отеком легких.

Повышение давления в легочных капиллярах приводит к транссудации жидкости в альвеолы. Транссудат вспенивается за счет дыхательных экскурсий грудной клетки. Пена препятствует нормальному газообмену в альвеолах. В результате возникает гипоксия, которая может быстро привести к смерти.

Острая сердечная недостаточность требует экстренных терапевтических мероприятий. При этом применяют средства, вводимые внутривенно, с быстрым и мощным действием. Основные мероприятия при острой сердечной недостаточности: поддержание работы сердца, разгрузка кругов кровообращения, профилактика осложнений.

При острой сердечной недостаточности применяют:

Кардиотонические средства;

Вазодилататоры;

Диуретики;

Средства симптоматической терапии.

Из к а р д и о т о н и ч е с к и х с р е д с т в при острой сердечной недостаточности применяют быстродействующие негликозидные кардиотоники (д о б у т а м и н, л е в о с и м е н д а н) , а также сердечные гликозиды, вводимые внутривенно (д и г о к с и н).

Вазодилататоры. Если в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности применение вазодилататоров имеет вто- ростепенное значение («разгрузку» сердца достигают применением ингибиторов АПФ), то при острой сердечной недостаточности (когда ингибиторы АПФ нецелесообразны ввиду длительного латентного периода их действия) применение вазодилататоров имеет основополагающее значение. Ценность вазодилататоров при острой сердечной недостаточности состоит не только в их способности снижать нагрузку на сердце. Не менее значима их способность снижать давление в легочных капиллярах. Это приводит к уменьшению одышки и транссудации, что особенно необходимо при фармакотерапии отека легких (клиническое проявление острой левожелудочковой недостаточности). При острой сердечной недостаточности применяют нитроглицерин и нитропруссид натрия. Оба препарата вводят внутривенно капельно. Они расширяют как емкостные сосуды (снижая предна- грузку), так и резистивные сосуды (снижая постнагрузку). Основной недостаток донаторов NO - их способность вызывать толерантность. Кроме того, значительное расширение емкостных сосудов приводит к резкой гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Ввиду того, что вазодилататоры - одна из важнейших групп средств, применяемых при острой сердечной недостаточности, постоянно ведут поиски новых вазодилататоров.

Незиритид** - препарат рекомбинантного натрийуретического пептида типа В. Он связывается с рецепторами (типа А и типа В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах.

При этом в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция циклического гуанозинмонофосфата и тонус ангиомиоцитов уменьшается. Незиритид ** расширяет как емкостные, так и резистивные сосуды, снижая как предтак и постнагрузку. Кроме того, оказывает коронарорасширяющее и диуретическое (натрийуретическое действие). Вводят внутривенно, хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечают лишь умеренную рефлекторную тахикардию, гипотензию и головную боль).

Кроме того, вазодилатирующее действие могут оказывать антагонисты эндотелина (тезозентан**, блокатор ЕТ А и ЕТ В рецепторов эндотелина) и антагонисты вазопрессина (толваптан * , блокирующий V 2 -рецепторы и кониваптан*, блокирующий V 1A - и V 2 -рецепторы).

Из диуретиков при острой сердечной недостаточности наиболее часто используют ф у р о с е м и д (средство выбора при отеке легких). Фуросемид обладает быстрым и эффективным мочегонным действием. Быстрое выведение избытка воды приводит к снижению преднагрузки и уменьшению гидратации легочной паренхимы. Также фуросемид обладает прямым венодилатирующим действием. Расширение емкостных сосудов приводит к снижению преднагрузки на сердце. Кроме того, происходит снижение давления в легочных капиллярах и уменьшается транссудация.

Среди средств симптоматической терапии следует отметить противоаритмические средства, морфин (уменьшает преднагрузку и давление в легочных капиллярах, что важно при отеке легких), этиловый спирт (при ингаляционном введении уменьшает вспенивание транссудата при отеке легких). Из немедикаментозных мероприятий проводят кислородотерапию (с целью коррекции гипоксемии).

Кардиотонические средства усиливают сокращения сердца.

1. сердечные гликозиды

2. препараты «негликозидной» структуры.

Сердечные гликозиды

1) усиливают сокращения,

2) урежают сокращения,

Усиление сокращений миокарда

Урежение сокращений сердца

При сердечной недостаточности

Дигоксин -

Дигитоксин

Строфантин и коргликон

Кардиотонические средства негликозидной структуры: β -Адреномиметики .

1. Средства, стимулирующие в1-адренорецепторы: дофамин, добутамн.

2. Ингибиторы фосфодиэстеразы: амринон, милринон.

Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, являясь предшественником НА стимулирует а- и в-адренорецепторы. Оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции в1-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц).

Применяется дофамин при кардиогенном шоке.

Побочные эффекты : тахикардия, аритмия, чрезмерное повы­шение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.

Более избирательно действует добутамин , являющийся в1-адреномиметиком. Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью.

При­меняют добутамин для непродолжительной стимуляции сердца при его деком­пенсации.

Добутамин может вызывать тахикардию, аритмию, гипертензию. Вводят в/в путем инфузии.

Амринон - повышает сократительную активность миокарда и вызывает вазодилатацию. Потребность сердца в кислороде он не увеличивает, на ритм сердечной деятельности и арте­риальное давление в терапевтических дозах существенно не влияет.

Меха­низм положительного инотропного действия: повышение содержания свобод ных ионов кальция и цАМФ в клетках миокарда.

Применяют : при сердечной недостаточности, не поддающейся обычной терапии сердечны­ми гликозидами.

Побочные эффекты (тромбоцитопению, тошноту, рвоту, желтуху, гипотензию и др.),

Аналогичным по структуре и действию явля­ется препарат милринон . Он активнее амринона, не вызывает тромбоцитопению.

Сердечные гликозиды (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты). Средства, применяемые при интоксикации сердечными гликозидами.

Сердечные гликозиды - вещества растительного происхожде­ния, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие и используются при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда.

Сердечные гликозиды, действуя на сердце:

1) усиливают сокращения,

2) урежают сокращения,

3) затрудняют атриовентрикулярную проводимость,

4) повышают автоматизм волокон Пуркинье.

Усиление сокращений миокарда (положительное инотропное действие) связано с тем, что сердечные гликозиды ингибируют Na + ,K + -ATФaзy (конкурируют с ионами К + за места связывания Na + ,K + - ATФaзы) - Мg 2+ -зависимый тиоловый фермент клеточ­ной мембраны кардиомиоцитов. Na + ,K + -ATФaзa способствует транс­порту ионов Na + из клетки и ионов К + в клетку. При действии сердеч­ных гликозидов в связи с ингибированием Na + ,K + - ATФaзы содержание Na + в кардиомиоцитах повышается, а содержание К + снижается.

Урежение сокращений сердца (отрицательное хронотропное дей­ствие) связано с тем, что при действии сердечных гликозидов повы­шается тонус вагуса, который оказывает тормозное влияние на авто­матизм синоатриального узла. При действии сердечных гликозидов возникает кардио-кардиальный рефлекс: возбуждение по афферент­ным волокнам поступает в центры блуждающих нервов и по эффе­рентным волокнам вагуса возвращается к сердцу.

С повышением тонуса вагуса связывают и затруднение атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие).

Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации К + в цитоплазме кардиомиоцитов. При этом ускоря­ется течение медленной диастолической деполяризации, которая обусловлена входом Na + , но протекает медленно в связи с выходом из клетки К + ;

При сердечной недостаточности сердечные гликозиды усилива­ют сокращения сердца и делают их более редкими (устраняют та­хикардию). Ударный и минутный выброс сердца при этом увеличи­ваются; улучшается кровоснабжение органов и тканей, устраняются отеки.

Дигоксин - применяют в основном при хронической сердечной недостаточности. При тахиаритмической форме мерцательной аритмии дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетени­ем атриовентрикулярной проводимости.

При на­значении внутрь препарат действует через 1-2 ч; максимум дей­ствия - через 5~8 ч; общая продолжительность действия - 2-4 дня.

Дигитоксин - гликозид наперстянки пурпуровой. Отличается медленным и длительным действием. Препарат назна­чают внутрь. При повторном систематическом приеме дигитоксина возможна его материальная кумуляция.

Строфантин и коргликон превосходят по активности препараты наперстянки, действуют быстрее и менее продолжитель­но. Иногда применяются при острой сердечной недостаточности; вводятся внутривенно медленно в растворе глюкозы. При назначении внутрь не эффективны.

Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относи­тельно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала. При передозировке сердечных гликозидов возникают экстрасистолы. Сердечные гликозиды затрудняют АВ прово­димость и в больших дозах могут вызывать АВ блок.

При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тош­нота, рвота, диарея, нарушения зрения, беспокойство, психотические реакции.

Применяют сердечные гликозиды: при острой и хронической сердечной недостаточноти. При острой СН вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон).

Противопоказания : неполный АВ блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит.

Средства, применяемые при интоксикации сердечными гликозидами.

Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относи­тельно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала. При передозировке сердечных гликозидов возникают экстрасистолы. Одиночные, парные, групповые. Наиболее тяжелая форма аритмий, которую могут вызывать сердечные гликозиды - фибрилляция же­лудочков. Аритмогенное действие сердечных гликозидов объясня­ют развитием деполяризации сразу после окончания потенциала действия (поздняя постдеполяризация; связана с повышением уров­ня Са 2+ в цитоплазме кардиомиоцитов).

Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную прово­димость и в больших дозах могут вызывать атриовентрикулярный блок.

Токсические эффекты сердечных гликозидов более выражены на фоне гипокалиемии и гипомагниемии, а также при повышении уровня кальция.

При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тош­нота, рвота (возбуждение хеморецепторов триггер-зоны рвотного центра), диарея, нарушения зрения, беспокойство, психотические реакции.

Отмена препарата, уменьшение его дозы, ряд физиологических антагонистов.

Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют препараты калия (ионы К + препятствуют связыванию гликозидов с Na + ,К + -АТФазой) и магния (Na + ,K + - АТФаза - Mg 2+ -зависимый фермент). Растворы калия хлорида вводят внутривенно. Панангин, аспаркам (содержат калия аспарагинат и магния аспарагинат) назначают внутрь и внутривенно. Кроме того, внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na 2 ЭДТА; трилон Б), которая связывает ионы Са 2+ . Препарат ан­тител по отношению к дигоксину - дигибинд вводят внутривенно в изотоническом растворе в течение 30-60 мин.

При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон – противоаритмическое действие.

При АВ блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин .

Кардиотонические средства - лекарственные средства, увеличивающие сократимость миокарда вне зависимости от изменений пред- и постнагрузки на сердце.

Общим свойством К. с. является положительное инотропное действие на сердце, т.е. способность повышать силу сердечных сокращений, в результате чего происходит увеличение ударного объема и сердечного выброса. Объем в конце диастолы, давление наполнения желудочков, легочное и системное венозное давление под влиянием К. с. могут снижаться.

Группа К. с. включает сердечные гликозиды и ряд препаратов (добутамин, дофамин, амринон) негликозидного строения. В свою очередь, среди К. с. негликозидной структуры выделяют препараты, влияющие на катехоламинергические рецепторы миокарда (добутамин, дофамин), и препараты, не действующие на эти рецепторы (амринон).

Добутамин и дофамин подобно адреномиметическим средствам увеличивают активность аденилатциклазы, что приводит к повышению уровня цАМФ и кардиомиоцитах и последующему возрастанию внутриклеточного содержания ионов кальция, которые ослабляют тормозное влияние тропонинового комплекса на процесс взаимодействия актина и миозина, в результате чего увеличивается сократимость миокарда.

Добутамин увеличивает силу сокращений сердца за счет стимуляции b 1 -адренорецепторов миокарда. Способность добутамина возбуждать a 1 -адренорецепторы сосудов сочетается со стимуляцией их b 2 -адренорецепторов, что в конечном итоге приводит к незначительному расширению сосудов. В терапевтических дозах добутамин практически не изменяет частоту сердечных сокращений, повышает АД, коронарный кровоток и перфузию почек, уменьшает давление наполнения желудочков, легочное и системное сосудистое сопротивление, снижает пред- и постнагрузку на сердце. Препарат действует непродолжительно. Полное выведение добутамина из крови происходит через 10-12 мин после его однократного введения. В организме он инактивируется катехол-О-метилтрансферазой с образованием метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Добутамин применяют при декомпенсации сердечной деятельности, связанной с органическими заболеваниями сердца или с оперативными вмешательствами на нем. С этими целями препарат вводят внутривенно капельно в течение 2-96 ч . Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном е. При его применении могут наблюдаться , усиление эктопических желудочковых аритмий, повышение АД, тошнота, головная боль, боли в области сердца. Выраженность этих эффектов ослабляется при уменьшении скорости введения препарата. Длительное использование добутамина сопровождается развитием привыкания, для преодоления которого требуется увеличение дозы препарата.

Дофамин, являющийся предшественником норадреналина в организме, значительно увеличивает силу и, в меньшей степени, частоту сердечных сокращений путем стимуляции b 1 -адренорецепторов, повышает систолическое АД за счет стимуляции a 1 -адренорецепторов. Влияние дофамина на адренорецепторы связано с его способностью высвобождать норадреналин из окончаний симпатических волокон. Дофамин увеличивает потребность миокарда в кислороде. Однако при этом наблюдается возрастание коронарного кровотока, обеспечивающее повышенную доставку кислорода к миокарду. Стимуляция дофамином периферических дофаминовых рецепторов приводит к увеличению кровотока и клубочковой фильтрации в почках,

расширению сосудов брыжейки кишечника. Длительность действия препарата при внутривенном введении 5-10 мин . Дофамин подобно добутамину инактивируется катехол-О-метилтрансферазой с образованием неактивных метаболитов. Дофамин применяют при кардиогенном и септическом е, а также при гемодинамических нарушениях, возникающих после удаления феохромоцитомы и в результате передозировки сосудорасширяющих средств. Препарат вводят внутривенно капельно. В зависимости от конкретной клинической ситуации продолжительность введения препарата может составлять от нескольких часов до 1-4 дней. Дофамин противопоказан при е, феохромоцитоме, узкоугольной форме глаукомы, аденоме предстательной железы. В дозах, превышающих 400 мг и сутки, дофамин может вызывать тахикардию, нарушения сердечного ритма, сужение сосудов почек.

Выраженным кардиотоничсским действием, обусловленным стимуляцией b 1 -адренорецепторов сердца, обладают некоторые адреномиметические средства (адреналин, норадреналин, изадрин). Однако в качестве К. с. их применяют редко, т. к. они значительно повышают потребность миокарда в кислороде, влияют на АД, оказывают выраженное стимулирующее воздействие на частоту сердечных сокращений, вызывают аритмии.

Амринон увеличивает силу сердечных сокращений за счет повышения содержания внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах, обусловленною возрастанием уровня цАМФ, что наблюдается при блокаде фосфодиэстеразы-III. Кроме того, он увеличивает ток ионов кальция в кардиомиоциты через кальциевые каналы. Амринон расширяет сосуды, т.к. вызываемое им увеличение содержания цАМФ в гладкомышечных волокнах сопровождается уменьшением концентрации ионов кальция за счет фосфорилирования Са 2+ -зависимой АТФ-азы саркоплазматического ретикулума,

что приводит к усилению захвата ионов кальция. Амринон уменьшает пред- и постнагрузку на сердце, снижает или не изменяет потребность миокарда в кислороде, но может перераспределять кровоток в пользу неишемизированных зон миокарда и понижать АД. При приеме внутрь амринон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и накапливается в крови в максимальных концентрациях через 1 ч после применения. Длительность действия препарата после его однократного приема внутрь составляет около 1 ч . При внутривенном введении период полувыведения амринона равен примерно 3 ч . С белками плазмы крови амринон связывается на 10-49%. Амринон применяют при хронической недостаточности кровообращения III стадии. Использование амринона требует осторожности при шоке, связанном с инфарктом миокарда, осложненном тяжелой сердечной недостаточностью. Амринон может вызывать артериальную гипотензию и сердечные аритмии, тошноту, рвоту, снижение аппетита, боли в животе и головные боли, головокружение. Кроме того, применение амринона сопровождается тромбоцитопенией и повышением активности ферментов печени.

Перспективным К. с. является близкий к амринону по фармакологическим свойствам препарат милринон, который в отличие от амринона не вызывает тромбоцитопении и не изменяет активность ферментов печени.

Кроме амринона и милринона к числу препаратов, оказывающих кардиотоническое действие за счет механизмов, не связанных со стимуляцией катехоламинергических рецепторов, относятся производные метилксантина (эуфиллин, кофеин и др.). Однако применение этих препаратов в качестве К. с. ограничено в связи с тем, что их положительное инотропное действие сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений,

возрастанием потребления миокардом кислорода, изменениями АД, возбуждающим влиянием на ц.н.с. Кроме того, увеличивая коронарный кровоток, метилксантины способствуют его перераспределению в неишемизированные зоны миокарда.

Основные К. с. негликозидной структуры, их дозы, способы применения, формы выпуска и условия хранения приводятся ниже.

Амринон (Amrinon; синоним инокор) назначают внутрь в виде таблеток по 0,1 г 2-3 раза в день или вводя 1 внутривенно в дозах от 0,5 мг/кг до 10 мг/кг. Высшие суточные дозы: внутрь 0,6 г , внутривенно 10 мг/кг . Формы выпуска: таблетки по 0,1 г; ампулы, содержащие по 0,05 г препарата. Хранение: сп. Б.

Добутамин (Dobutaminum; синоним: добутрекс, инотрекс) вводят внутривенно капельно взрослым и детям со скоростью 2,5-10 мкг/кг в 1 мин. Скорость и длительность введения регулируют и зависимости от эффекта. Скорость введения не должна превышать 15 мкг/кг

Сердечные гликозиды

Кардиотоническое действие сердечних гликозидов

По своей химической структуре сердечные гликозиды представляют собой соединения, состоящие из гликона (сахара) и агликона (несахарной части).

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено наличием в молекуле агликона, а их фармакокинетические свойства связаны с особенностями химического строения сахаров. По фармакокинетическим свойствам их подразделяют на полярные (гидрофильные) сердечные гликозиды, например, строфантин, и неполярные (липофильные), например, дигитоксин. Полярные гликозиды плохо всасываются в ЖКТ и выводятся из организма преимущественно с мочой. Напротив, липофильные сердечные гликозиды хорошо всасываются в ЖКТ, хорошо связываются с белками плазмы, метаболизируются в печени и выводятся с желчью.

В основе механизма действия сердечных гликозидов лежит их способность угнетать Na+-,К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов,в результате чего в сократительных кардиомиоцитах увеличивается содержание ионов Nа+ и уменьшается содержание ионов К+. Увеличение содержания ионов Nа+ в цитозоле клеток ведет к активации трансмембранного Nа+, Са++-обменника, вследствие чего резко усиливается вход в клетку ионов Са++. Повышение содержания Са++ запускает механизмы, способствующие сократимости кардиомиоцитов, усиливая их сократимость, т.е. проявляется кардиотоническое (положительное инотропное) действие сердечных гликозидов.

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов реализуется в тех случаях, когда активность Nа+-, К+-АТФазы угнетается приблизительно на 35-40 %. При условии угнетения активности этой трансмембранной транспортной системы более чем на 60 %, развивается токсический эффект сердечных гликозидов, связанный, в основном, с избыточным выходом ионов К+ из сердечных клеток и, следовательно, резким повышением их концентрации в плазме крови, т.е. развитием гиперкалиемии.

Положительное инотропное действие сердечных гликозидов приводит к усилению насосной функции сердца, вызывает увеличение ударного объема сердца и усиление гидравлического давление на барорецепторную область, а также замедление частоты сердечных сокращений. Этот эффект гликозидов связан с их способностью прямо воздействовать на центральное ядро блуждающего нерва. Естественно, что в наибольшей мере замедляют ЧСС липофильные сердечные гликозиды, способные проникать через гемато -енцефалический барьер, - дигитоксин и дигоксин.

Активация тонуса парасимпатической нервной системы, а также способность сердечных гликозидов повышать чувствительность хо-линорецепторов к ацетилхолину приводят к замедлению автоматизма синоатриального узла, т.е. реализации отрицательного хронотропного действия гликозидов на сердце и замедлению времени атриовентрикулярного проведения - отрицательного дромотропного действия сердечных гликозидов.

В случае передозировки сердечных гликозидов они могут способствовать формированию в предсердиях эктопических очагов,

обладающих триггерной активностью. Способность сердечных гликозидов повышать возбудимость миокарда носит название положительного обатмтропного действия сердечных гликозидов.

В результате реализации положительного инотропного и отрицательного хроно- и дромотропного эффектов сердечных гликозидов происходят следующие процессы:

Увеличение ударного и минутного объемов сердца;

Уменьшение КДЦ в левом желудочке;

Уменьшение остаточного объема крови в левом желудочке;

Увеличение коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД (снижение КДД приводит к улучшению кровоснабжения субэндокардиальных отделов миокарда);

Улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза, что способствует выведению из организма избытка жидкости и солей и, как следствие, выведения воды - уменьшению объема циркулирующей жидкости, которое влечет за собой уменьшение венозного возврата к сердцу, т. е. уменьшению преднагрузки;

Уменьшение венозного возврата к сердцу, что влечет за собой уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы и, следовательно, уменьшение напряжения, которое необходимо развить сердечной мышце для изгнания крови в систему;

Разгрузка малого круга кровообращения и, как следствие этого, улучшение газообмена в легких, что приводит к устранению одышки;

Устранение одышки, что приводит к повышению содержания в артериальной крови кислорода и, следовательно, понижению содержания в ней углекислоты, которое влечет за собой уменьшение возбуждения дыхательного и сосудодвигательного центров и понижение периферического сосудистого тонуса, т.е. уменьшению постнагрузки на миокард.

На ЭКГ сердечные гликозиды вызывают удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца Т и незначительную депрессию сегмента ST .

Отдельные препараты

(Дигитоксин,дигоксин,целанид,дигален-нео,строфантин,коргликон,кардиовален,мепросцилларин)

Дигоксин.

Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность - 60-80 %;

начало действия - через 1,5-3 ч, максимальный эффект - через 6-8 ч, продолжительность действия - 8-10 ч. При в/м введении: биодоступность - 70-85 %; начало действия - через 45-120 мин, максимальный эффект - через 4-8 ч. При в/в введении: начало действия - через 5-30 мин, максимальный эффект - через 20- 30 мин, продолжительность действия - до 5 ч. Липофилен. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени. Выводится с желчью и мочой. Кумулируется в организме.

Особенности назначения. Режим дозирования устанавливают индивидуально.При умеренно быстрой дигитализации назначают внутрь по 0,25 мг 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2 раза в сутки. При в/в введении требуетсясуточная доза дигоксина 0,75 мг в 3 введения. Дигитализация достигается в среднем через 2-3 суток.Затем переводят пациента на поддерживающую дозу 0,25-0,5мг/сут. при назначении препарата внутрь и 0,125-0,25 мг при в/в введении. При медленной дигитализации лечение начинают сразу с поддерживающей дозы(0,25-0,5 мг в сутки в 1 или 2 приёма). Дигитализация в этом случае наступает через неделю у большинства больных. Больным с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам назначают меньшие дозы и проводят дигитализацию в медленном темпе.

Дигитоксин.

Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность - 100 %; начало действия - через 2-3 ч, максимальный эффект - через 8-14 ч, продолжительность действия - до 14 дней. Связь с белками плазмы крови - 90-97 %. Метаболизируется в печени. Однако большая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется. Кишечно-печеночная рециркуляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени. Экскретируется с мочой и желчью. Кумулируется в организме.

Особенности назначения. Взрослым назначают по 0,05-0,1 мг на приём 3-4 раза в сутки.Высшие дозы для взрослых: разовая 0,1 мг, суточная 0,5мг.

Строфантин .

Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность - не более 5 %. Применяется только парентерально. При в/в введении: начало действия - через 2-10 мин, максимальный эффект - через 15- 30 мин, продолжительность действия - 1,5-3 ч и более. Выводится с мочой в неизмененном виде. Не кумулируется в организме.

Особенности назначения . Режим дозирования устанавливают индивидуально. При среднем темпе дигитализации в период насыщения обычно вводят по 1 мл(0,25мг) 2 раза в сутки(с интервалом 12 ч). Продолжительность периода насыщения составляет в среднем 2 дня. При необходимости можно ввести дополнительную дозу препарата 0,1-0,15мг с интервалом от 0,5 до 2 часов. Суточная доза не должна превышать 1мг,что соответствует 4мл раствора д/ инъекций. Длительность периода насыщения и адекватность дозы оценивается по клиническому эффекту препарата. Поддерживающая доза Строфантина,как правило,не превышает 0,25мг(1мл) в сутки. Внутривенное введение препарата следует проводить медленно.

Показания к применению:

Острая и хроническая сердечная недостаточность, развившаяся вследствие нарушения сократительной функции сердца (например, на фоне миокардита, постинфарктного коронарокардиосклероза и т.д.) или перегрузки сердца кровью (например, на фоне недостаточности клапанного аппарата сердца и т.д.). Однако следует помнить, что сердечные гликозиды малоэффективны, а в некоторых случаях и противопоказаны: при сердечной недостаточности, развившейся в результате перегрузки сердца давлением - например, при коарктации аорты, стенозе легочной артерии. Сердечные гликозиды также не эффективны при сердечной недостаточности, вызванной амилоидозом сердца, экссудативным перикадитом, опухолями сердца и т.д.

Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.

Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоянную форму.

Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной аритмии. В основе антиаритмического действия сердечных гликозидов лежит их отрицательное дромотропное действие, т.е. способность замедлять время проведения импульса по предсердиям сердца и АВ-узлу.

Противопоказания:

Относительные: резкая брадикардия; групповая экстрасистолия; выраженная гипокалиемия; выраженная гиперкальциемия; АВ-блокада II-III степени.

Абсолютные: гипертрофическая кардиомиопатия; интоксикация сердечными гликозидами; синдром WPW (сердечные гликозиды, снижая проведение по атриовентрикулярному узлу, облегчают проведение импульсов по добавочным проводящим путям в обход атриовентрикулярного узла и, тем самым, провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии); тиреотоксикоз; желудочковая экстрасистолия; фибрилляция желудочков сердца; амилоидоз сердца; клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса.

Особую сложность представляет вопрос использования сердечных гликозидов при остром инфаркте миокарда. Сердечные гликозиды, повышая сократительный статус сердечной мышцы, увеличивают потребность сердца в кислороде и могут способствовать увеличению зоны ишемического повреждения. Кроме того, повышая тонус коронарных артерий, они могут ухудшить кровоснабжение ишемизированных отделов миокарда и также увеличить зону ишемического повреждения. Поэтому при остром инфаркте миокарда их применяют только по жизненным показаниям, требующим экстренного повышения сократительного статуса сердечной мышцы (отек легких, кардиогенный шок), т.е. в тех случаях, когда другие ЛС неэффективны.

Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп

Ввиду развития гипокалиемии сердечные гликозиды опасно комбинировать с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС. Помимо этого возможно развитие гиперкальциемии и гипомагниемии. Адреномиметики (адреналин, норадреналин и др.), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердечным гликозидам и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Нестероидные противовоспалительные ЛС (ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин и др.), антиарит-мик.ІА класса хинидин, прямые (гепарин) и непрямые (неодику-марин, синкумар, фенилин и др.) антикоагулянты, сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др.) вытесняют сердечные гликозиды из связи с белками плазмы крови, увеличивают концентрацию их свободной фракции и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Антацидные ЛС (альмагель, маалокс и др.), антилипидемическое ЛС холестирамин, антибиотики - аминогликозиды и тетрациклины, образуют в кишечнике с сердечными гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.

ЛС - индукторы метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию сердечных гликозидов в печени и понижают их эффективность.

Синергистами сердечных гликозидов являются препараты калия, витамины группы В, Е, анаболические стероиды (неробол и др.), калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Их комбинация рациональна. Совместное назначение сердечных гликозидов с калийсберегающими мочегонными ЛС рационально для профилактики гипокалиемии. В тех случаях, когда у больных с НК эффект сердечных гликозидов недостаточен, возможна их комбинация с ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС.

Признаки гликозидной интоксикации

Замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I-III степени; предсердная экстрасистолия; желудочковая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении; фибрилляция желудочков сердца; остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца); диспепсические расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея); токсическое воздействие на ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в нижней части лица, судороги, галлюцинации и т.д.

Все эти побочные эффекты связаны с передозировкой сердечных гликозидов, которая обусловлена их крайне малой терапевтической широтой. Практически те или иные симптомы интоксикации сердечными гликозидами возникают у каждого четвертого пациента, получающего препараты данной группы.

По интенсивности клинического проявления интоксикацию сердечными гликозидами подразделяют на 3 степени .

I степень токсичности (легкая) проявляется умеренной брадикардией, слабостью; на ЭКГ отмечается удлинение интервала PQ, незначительное снижение сегмента SТ (в этом случае отмена сердечных гликозидов не требуется, необходимо лишь корректировать их дозы).

II степень токсичности (средняя) проявляется: анорексией, тошнотой, диареей, головными болями, болями в нижней половине лица, брадикардией; на ЭКГ отмечается АВ-блокада I-II степени,резкое снижение сегмента ST, инверсией зубца Т, экстрасистолия. Первая медицинская помощь: отмена препарата, промывание желудка, прием per os - танина, активированного угля, солевых слабительных. Освобождение ЖКТ от сердечных гликозидов проводится при любых способах их введения, так как они выделяются в кишечник с желчью, где благодаря кишечно-печеночной рециркуляции вновь всасываются в кровь. Помимо этого в/м вводят унитиол (5-10 мл 5 %-го раствора), который образует с сердечными гликозидами неактивный комплекс, выводящийся с мочой, а также препараты калия или поляризующую смесь.

III степень токсичности (тяжелая) проявляется симптомами сердечной и коронарной недостаточности, неудержимой рвотой, нарушениями зрения (нечеткость изображения, желтые и зеленые пятна, светящийся ореол вокруг отдельных предметов, диплопией, т.е. двоением в глазах); афазией (нарушением речи), галлюцинациями, судорогами; на ЭКГ отмечается АВ-блокада III степени, предсердная и узловая экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия. Первая медицинская помощь: отмена сердечных гликозидов; назначение негликозидных кардиотоников (допамин, глюкагон); в/м унитиол (5-10 мл 5 %-го раствора); поляризующая смесь, соли магния; ЛС, понижающие в крови и миокарде содержание ионов Са++ - натрия цитрат или трилон Б; ЛС, устраняющие симптомы интоксикации: противорвотные, антиаритмики (лидокаин, верапамил, атропин), при гипотонии - мезатон, при судорогах, бреде, галлюцинациях - аминазин, фенобарбитал и др.

Негликозидные кардиотонические лекарственные средства

К негликозидным кардиотоническим ЛС относятся препараты, обладающие различными механизмами действия и неоднородные по своей химической структуре. Их можно классифицировать следующим образом:

ЛС, повышающие в клетке уровень цАМФ (амринон, милринон);

стимуляторы β 1-адренорецепторов (допамин, добутамин); стимуляторы глюкагоновых рецепторов миокарда (глюкагон).

Лекарственные средства, повышающие уровень цАМФ

Отдельные препараты (Амринон,милринон)

Препараты этой группы {амринон, милринон) тормозят активность фермента цАМФазы, разрушающей в клетках цАМФ. В результате этого содержание цАМФ в сократительных кардиомиоцитах возрастает; цАМФ запускает в клетке ряд сложных биохимических процессов, результатом которых является выход ионов Са++ из внутриклеточных депо. Увеличение содержания в цитозоле свободных ионов Са++ ведет к существенному увеличению сократимости сердечной мышцы, т. е. положительному инотропному эффекту.

Помимо положительного инотропного действия, препараты этой группы оказывают прямое миолитическое действие, понижают тонус гладкой мускулатуры артериол и вен, тем самым снижают пред- и постнагрузку на миокард. Положительной особенностью действия препаратов является то, что увеличение минутного объема сердца происходит без увеличения ЧСС, т.е. без повышения потребности сердца в кислороде. Препараты этой группы также понижают давление в легочной артерии.

Фармакокинетика. Плохо всасываются в ЖКТ. Применяются только парентерально - в/в; начало действия после введения - через 1-2 мин, максимальный эффект - через 5-10 мин после начала инфузии, продолжительность действия после окончания инфузии - 10- 20 мин. Метаболизируются в печени. Выводятся с мочой.

Особенности назначения.

Амринон. Вводят в/в. Перед ведением раствор амринона в ампулах разводят в изотоническом растворе натрия хлорида (но не глюкозы). Разведенный раствор может храниться не более 24 ч. Для получения быстрого терапевтического эффекта вводят сначала по 0,5 мг/кг со скоростью около 1 мг в секунду. Затем инъекции в дозе 0,5-1,5 мг/кг с той же скоростью можно повторять с промежутками 10-15 мин. В дальнейшем проводят инфузию из расчета 5-10 мкг (0,005-0,01 мг) на 1 кг массы тела в минуту. Максимальной суммарной дозы в течение часа, равной 4 мг/кг, обычно достаточно для получения выраженного терапевтического эффекта. Возможно также проведение сразу непрерывной инфузии по 30 мкг/кг в минуту в течение 2-3 ч. Скорость введения подбирают индивидуально для каждого больного. Общая суточная доза не должна превышать 10 мг/кг Вводить растворы нужно строго в/в, так как возможно сильное раздражение окружающих тканей.

Милринон.Вводят внутривенно сначала (“нагрузочная доза”) из расчета 50 мкг/кг (0,05 мг/кг) на протяжении 10 мин (в пределах 0,5 мкг/кг в минуту). Поддерживающая доза - 0,375-0,75 мкг/кг в минуту от совокупной дозы 1,13 мг/кг в день. Длительность введения в зависимости от эффекта 48-72 ч.
Лечение должно проводиться под тщательным контролем артериального давления. При нарушении функции почек назначают в уменьшенных дозах. При гипокалиемии (понижении уровня калия в крови) надлежит давать продукты калия.

Показания к применению

Кратковременная (не более суток) терапия тяжелых форм НК у пациентов, не поддающихся лечению другими кардиотоническими ЛС. Однако при острой сердечной недостаточности, развившейся на фоне ОИМ, препараты этой группы не применяют ввиду их проаритмического действия.

Противопоказания

Тяжелые формы стеноза аорты; субаортальный стеноз у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией; недавно перенесенный инфаркт миокарда.

Побочные эффекты

Гипотония (при совместном применении с периферическими вазодилататорами); проаритмическое действие; нарушение функции печени; тромбоцитопения.

Сердечные гликозиды усиливают кардиотонический эффект амринона и милринона, однако при этом возрастает риск гликозидной интоксикации ввиду развития гипокалиемии. Милринон фармацевтически несовместим с петлевыми диуретиками фуросемидом и буметамидом.

Стимуляторы глюкагоновых рецепторов

Отдельные препараты

Глюкагон

Глюкагон - это полисахарид, вырабатывающийся альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Является физиологическим антагонистом инсулина, повышает содержание сахара в крови. Этот эффект связан с его способностью стимулировать глюкагоновые рецепторы I типа (G1), расположенные на мембранах клеток печени и скелетной мускулатуры, в результате чего в этих клетках происходит быстрый распад гликогена до глюкозы.

Глюкагон также обладает способностью стимулировать глюкагоновые рецепторы II типа (G2), расположенные в миокарде. Их стимуляция приводит к усилению сократительной способности миокарда, увеличению ЧСС, повышению автоматизма синоатриального и атриовентрикулярного узлов, улучшению проведения по проводящей системе сердца, расширению коронарных сосудов. В основе кардиотонического действия глюкагона лежит его способность опосредованно увеличивать концентрацию цАМФ в кар диомиоцитах, т.е. глюкагон действует подобно β1-адреностимуляторам, но реализует свои эффекты не через β-рецепторы, а через глюкагоновые рецепторы.

В связи с гипергликемической активностью глюкагон увеличивает выход ионов К+ из клеток в кровь, однако в связи с рефлекторным увеличением выработки инсулина калий вновь входит в клетки миокарда и уровень его в крови уменьшается.

Помимо этого, глюкагон обладает противоаритмической и спазмолитической активностью, способствует высвобождению катехоламинов.

Фармакокинетика. Обладает низкой биодоступностью. Применяется только парентерально. При в/в введении: начало действия - через 45-60 с, максимальный эффект - через 2-5 мин, продолжительность действия после окончания инфузии - 10-25 мин. При в/м введении: начало действия - через 4-7 мин, максимальный эффект - через 9-17 мин, продолжительность действия - 12-32 мин, Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью и мочой.

Особенности назначения

В качестве кардиотонического средства - в/в струйно 0,005-0,15 мг/кг (при

передозировке B блокаторов); 2 мг в/в (при передозировке антагонистов ионов Са++), а затем в/в капельно со скоростью 1-5 мг/час (поддерживающая доза подбирается индивидуально в зависимости от тяжести состояния больного).

Показания к применению

Острая НК, вызванная передозировкой β-адреноблокаторов и антагонистов ионов Са++; гипогликемическая кома; обструкция пищевода инородными телами.

Противопоказания

Гипергликемия; инсулинома,- так как возможно развитие парадоксальной гипогликемии; феохромоцитома - в связи с выбросом катехоламинов возможно развитие гипертонического криза.

Побочные эффекты

Тошнота, рвота (редко). Осторожно следует применять пациентам с легочным сердцем ввиду возможности повышения давления в малом кругу кровообращения и больным, страдающим сахарным диабетом.

Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп

Глюкагон усиливает действие непрямых антикоагулянтов (неодикумарин, синкумар, фенилин и др.).

Стимуляторы β-адренорецепторов

Отдельныепрепараты

(Добутамин,добутрекс,допамин,дофамин)

Допамин

Механизм действия препарата связан с его способностью стимулировать специфические рецепторы симпатической нервной системы: в минимальных дозах (0,5-2 мкг/кг) стимулирует допаминергические рецепторы, в средних (2-10 мкг/кг) -> (β-адренореактивные рецепторы, а в высоких (более 10 мкг/кг) - α-адренорецепторы.

Действуя как агонист (β1-адренореактивных рецепторов, допамин оказывает положительное инотропное действие и увеличивает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов, что приводит к повышению сократимости миокарда, увеличению работы сердца, подъему систолического АД. За счет сопутствующего увеличения ЧСС повышается потребность сердца в кислороде. Важной отличительной способностью допамина является его влияние на функциональное состояние почек - препарат расширяет почечные сосуды, увеличивает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, натрийурез и диурез.

Однако с увеличением дозы препарата выше 10 мкг/кг за счет стимулирующего влияния на α-адренорецепторы препарат может пызвать сужение почечных артерий и уменьшить количество выделяемой мочи. Параллельно с этим у пациентов, страдающих хронической недостаточностью кровообращения, уменьшается сердечный выброс за счет возрастания ОПС. Вместе с тем, у пациентов с нормальной сократительной функцией сердечной мышцы повышение дозы препарата сопровождается подъемом систолического и диастолического АД, усилением сократимости миокарда и увеличением ударного объема.

Фармакокинетика . Начало действия - через 1-5 мин от момента начала инфузии, максимальный эффект в отношении сердечно-сосудистой системы - с 10-й минуты инфузии, в отношении влияния на функцию почки - с 30-й минуты. Продолжительность действия - 5-10 мин после прекращения инфузии. Препарат метаболизируется в печени, почках, плазме крови. Около 25 % препарата метаболизируется в нервных окончаниях симпатических нервов до норадреналина. Выводится почками.

Особенности назначения

Препарат вводится только в/в (для инъекции лучше использовать крупную вену). Начальная скорость инфузии 2-5 мкг/кг/мин. Затем, в зависимости от фармакологического эффекта, но не ранее, чем через 10 мин, постепенно увеличивают дозу до 25, реже - до 50 мкг/кг/мин. Следует помнить, что при скорости введения выше 5 мкг/кг/мин возможно увеличение давления в системе легочной артерии, увеличение числа сердечных сокращений и за счет положительного батмотропного действия препарата - развитие экстрасистолии. При появлении экстрасистол, тахикардии, повышении диастолического артериального давления и/или уменьшении количества выделяемой мочи (менее 0,3 мл/мин) скорость инфузии замедляют или постепенно прекращают введение препарата.

В случае недостаточного влияния препарата на экскреторную функцию почек пациентам с острой почечной недостаточностью в/в капельно вводят фуросемид со скоростью 10-15 мг/кг/ч или100-200 мг каждые 6-8 ч.

Длительность инфузии допамина - от нескольких часов до нескольких суток.

Для инфузии препарат готовят следующим образом: ампулу содержащую в 5 мл раствора 200 мг препарата, разводят в 250 мл или 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 %-го раствора глюкозы. При этом в первом случае концентрация препарата составляет 800 мкг/мл, а во втором - 400 мкг/мл. Дл того, чтобы скорость инфузии при массе тела пациента 70 кг составляла 5 мкг/кг/мин, допамин, разведенный в 250 мл, вводят со скоростью 2-3 капли в 1 мин, а допамин, разведенный в 500 мл - со скоростью 5 капель в 1 мин. Следует избегать попдания препарата под кожу ввиду возможности развития некроз. В том случае, если произошло попадание допамина под кожу, место попадания обкалывают 1 мл α-адреноблокатора фентоламина, растворенным в 10 мл изотонического раствора хлорид натрия.

Показания к применению.

Резистентная (устойчивая) к обычной терапии сердечная недостаточность.

Почечная недостаточность, в том числе и острая почечная недостаточность.

Шок различного генеза: кардиогенный, постоперационный, пнфекционно-токсический, анафилактический, гиповолюмический. При гиповолюмическом шоке перед введением допамина необходимо восстановить объем циркулирующей крови.

Острая сердечно-сосудистая недостаточность.

Противопоказания

Феохромоцитома. Нарушения ритм

Побочные эффекты

Большие дозы вызывают спазм периферических сосудов, тахикардию, желудочковую экстрасистолию, появление узлового ритма, стенокардические боли, нарушение дыхания, головную боль, психомоторное возбуждение и другие признаки адреномиметического действия.

Методы их профилактики

Различные типы гиповолемий необходимо устранить перед началом проведения терапии допамином. Во время инфузии следует проводить постоянный мониторинг кровяного давления, электрокардиограммы, скорости выделения мочи. Гипоксия, гиперкапния и ацидоз снижают эффективность допамина и увеличивают вероятность побочных эффектов, поэтому лечение допамином необходимо проводить совместно с коррекцией этих состояний. Инфузия допамина может быть уменьшена или прекращена при чрезмерном увеличении кровяного давления, снижении диуреза, развитии аритмии. При случайном попадании лекарственного препарата из сосудов в ткани возможет местный некроз. При этом немедленно следует произвести локальную инфильтрацию фентоламином в солевом растворе (5-10 мл фентоламина в 10-15 мл 0,9% раствора NaCl).

Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп

Не следует совместно применять допамин с антидепрессантами - ингибиторами МА (инказан, ниаламид), а также с циклопропаном и галогенсодержащими средствами для наркоза (фторотан, трихлорэтилен). До памин несовместим с алкалоидами спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др.). Допамин усиливает эффекты адреномиметиков и петлевых диурети

Добутамин

В основе механизма действия препарата лежит его способность оказывать прямое стимулирующее действие на β-адренореактивные рецепторы миокарда. На α-адренорецепторы в среднетерапевтических дозах практически не влияет. Оказывает выраженное положительное инотропное действие, т.е. обладает кардиотоническим эффектом. Положительное хронотропное действие выражено слабо. Вследствие этого, так как препарат не вызывает значимого изменения частоты сердечных сокращений, при его введении потребность миокарда в кислороде существенно не увеличивается. На тонус сосудов почек не влияет, однако вследствие увеличения ударного и минутного объемов сердца кровоснабжение почек может увеличиться. Препарат не влияет на уровень диастолического АД, но несколько повышает уровень систолического АД. Однако следует помнить, что у пациентов с высокими цифрами АД в анамнезе возможно существенное увеличение АД. Фармакокинетика. Начало действия - через 1-2 мин от момента начала инфузии, максимальный эффект - с 10-й минуты, продолжительность действия после окончания инфузии - 3-10 мин. Метаболизируется в печени, выводится с мочой.

Особенности назначения

Препарат вводят только внутривенно капельно. Начальная скорость инфузии 2,5-5 мкг/ кг/мин, затем в зависимости от фармакологического эффекта, но не ранее, чем через 10 мин, дозу повышают до 10-15 мкг/кг/ мин. Максимальная скорость введения 20 мкг/кг/мин. Однако обычно максимальную дозу определяют по уровню частоты сердечных сокращений (ЧСС не должна увеличиваться более чем на 10-15 %). Длительность введения - от нескольких минут до нескольких часов.

Для инфузии препарат готовят следующим образом. Сначала во флакон 20 мл, содержащий 250 мг добутамина, вводят 10 мл физиологического раствора хлорида натрия или 5 %-го раствора глюкозы, если препарат полностью не растворился, добавляют еще 10 мл растворителя. После полного растворения препарата его разводят в 250 или 500 мл того же растворителя, а чтобы скорость введения составляла 5 мкг/кг/мин, следует в одну минуту вводить 0,005 мл первого или 0,01 мл второго раствора. При пересчете на вес пациента массой 70 кг скорость введения добутамина, растворенного в 250 мл, составляет приблизительно 20 капель в 1 мин, а в 500 мл - 40 капель в минуту.

Показания к применению.

Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности.

Острая сердечная недостаточность при остром инфаркте миокарда и кардиогенном шоке; в тех случаях, когда при кардиогенном шоке добутамин неэффективен (как правило, на фоне резкой гипотонии), его инфузию можно сочетать с инфузией допамина (доза 7,5 мкг/кг в 1 мин), в этом случае происходит суммация их положительного инотропного действия, улучшается кровоток в почках, а α-адреностимулирующее действие допамина, как правило, ослабляется.

Острая сердечная недостаточность некардиогенного генеза, т.е. острая сердечная недостаточность, вызванная не патологией сердца, а например, сепсисом или гиповолюмией. В этих случаях препарат будет эффективен, если среднее АД выше 70 мм рт. ст., а гиповолюмия компенсирована.

Противопоказания

Гипертрофический субаортальный стеноз, тампонада сердца, гиповолемия.

Побочные эффекты

При применении препарата возможны тахикардия, повышение артериального давления, эктопические желудочковые аритмии, а также тошнота, головная боль, боль в области сердца. Эти явления проходят при уменьшении скорости

Методы их профилактики

До начала введения необходима коррекция гиповолемии путем переливания цельной крови или плазмозамещающих жидкостей. Во время лечения обязателен постоянный контроль АД, давления заполнения желудочков, центрального венозного давления, давления в легочной артерии, ЧСС, ЭКГ, ударного объема, температуры тела и диуреза. Желателен мониторинг уровня калия в сыворотке крови. При лечении больных сахарным диабетом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп

Фармакологически несовместим с (β-адреноблокаторами, так как возможно резкое развитие ОПС. Противопоказано совместное применение с антидепрессантами - ингибиторами МАО (инказан, ниаламид и др.). Добутамин является синергистом натрия нитропруссида. Фармацевтически несовместим с этанолом и растворами щелочей (например, натрия гидрокарбонатом).

Список используемой литературы:

1.С.А.Крыжановский «Клиническая фармакология»-2001 г.

2.Справочник Видаль.-1996 г.

3.Регистр лекарственных средств России.-2009 г.